切除不能肝細胞がん（HCC）に対する1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法は、レンバチニブまたはソラフェニブ単剤療法と比較して全生存期間（OS）を有意に改善したことが、国際共同無作為化非盲検第III相CheckMate-9DW試験の結果示されている。今回、同試験のアジア人サブグループ解析結果を、香港・Queen Mary HospitalのThomas Yau氏が欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）で報告した。
全体集団において、追跡期間中央値35.2ヵ月におけるOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群23.7ヵ月vs.対照群20.6ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群における統計学的に有意な改善が認められた（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.65～0.96、p＝0.018）。
・対象：全身治療歴のない切除不能HCC患者（RECIST v1.1に基づく測定可能病変1つ以上、Child-Pughスコア5または6、ECOG PS 0または1、Vp4の高度な門脈侵襲なし）
・試験群（ニボルマブ＋イピリムマブ群）：ニボルマブ（1mg/kg）＋イピリムマブ（3mg/kg）3週間隔で4サイクル→ニボルマブ（480mg）4週間隔 133例
・対照群（治験責任医師による選択）：レンバチニブ（8mg）1日1回またはソラフェニブ（400mg）1日2回 147例
・評価項目：
［主要評価項目］OS
［副次評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）
［その他の重要な探索的評価項目］RECIST v1.1に基づくBICRによる無増悪生存期間（PFS）、安全性
・層別化因子：病因（HBV vs.HCV vs.非感染）、肉眼的血管浸潤（MVI）/肝外転移（EHS）の有無、α-フェトプロテイン（AFP、＜400ng/mL vs.≧400ng/mL）
主な結果は以下のとおり。
・対照群では94％がレンバチニブによる治療を受けていた。
・ベースライン時点の患者背景は、年齢中央値がニボルマブ＋イピリムマブ群64（範囲：37～85）歳vs.対照群66（32～89）歳、男性が79％ vs.84％を占め、日本人は19％ vs.21％含まれていた。HBVに起因する肝がんが62％ vs.59％、HCVに起因する肝がんが18％ vs.21％、AFP≧400ng/mLが38％ vs.36％、局所治療歴ありが57％ vs.60％であった。
・追跡期間中央値35.7ヵ月におけるOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群34.0ヵ月vs.対照群22.5ヵ月で、全体集団と同様にニボルマブ＋イピリムマブ群における臨床的に意味のある改善が認められた（HR：0.75、95％CI：0.54～1.03）。
・OSベネフィットはすべてのサブグループでおおむね一貫していた。
・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群37％（完全奏効［CR］：10％、部分奏効［PR］：27％） vs.対照群14％（CR：＜1％、PR：13％）であった。
・病因別のORRは、HBVに起因する肝がんでニボルマブ＋イピリムマブ群28％ vs.対照群16％、HCVに起因する肝がんで63％ vs.16％、非感染者で38％ vs.3％であった。
・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群9.8ヵ月vs.対照群9.0ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.52～0.99）で、18ヵ月PFS率は44％ vs.20％、24ヵ月PFS率は40％ vs.11％であった。
・何らかの後治療を受けていたのはニボルマブ＋イピリムマブ群56％（74例） vs.対照群63％（93例）で、全身療法として多かったのはニボルマブ＋イピリムマブ群ではレンバチニブ（36例）、対照群ではアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（41例）であった。
・治療期間中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群4.6ヵ月vs.対照群7.3ヵ月であった。
・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群43％ vs.対照群45％で発現し、ニボルマブ＋イピリムマブ群ではALT上昇（6％）、AST上昇（5％）、リパーゼ増加（5％）、対照群では高血圧（16％）、蛋白尿（10％）が多く認められた。
・TRAEによる死亡はニボルマブ＋イピリムマブ群で2例（自己免疫性肝炎、肝不全が1例ずつ）、対照群で1例（肝腎症候群）確認された。
・何らかの免疫介在性有害事象がニボルマブ＋イピリムマブ群の55％で発現し、甲状腺機能低下症（20％）、皮疹（17％）、肝炎（16％）が多く認められた。治療中止に至った免疫介在性有害事象は10％であった。
Yau氏はこれらの結果について、アジアにおける切除不能肝細胞がん患者に対するファーストラインの新たな標準治療として、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が有望であることを裏付けるものとコメントしている。
（ケアネット 遊佐 なつみ）
