既治療の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、ALKのチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）は、標準的な化学療法よりも優れた有用性を持つことが、米国・マサチューセッツ総合病院のAlice T Shaw氏らの検討で示された。日本も参加した本試験の報告は、米国臨床腫瘍学会（ASCO、シカゴ市）期間中の2013年6月1日にNEJM誌オンライン版に掲載された。ALKは、NSCLC、未分化大細胞リンパ腫、小児神経芽細胞腫などのがん種で確認されているチロシンキナーゼであり、NSCLCの約5％にみられるALKの染色体再配列は肺がんの分子サブタイプに規定されている。クリゾチニブは、ALK、ROS1、METを標的とする低分子の経口TKIで、すでに2つの単群試験で優れた臨床効果が確認されている。
標準的な単剤化学療法と非盲検無作為化試験で比較
研究グループは、進行NSCLCの治療におけるクリゾチニブと標準的化学療法の有用性を比較する非盲検無作為化第III相試験を行った。
対象は、プラチナ製剤ベースの化学療法による1レジメンの前治療歴がある
ALK融合遺伝子陽性の局所進行・転移性NSCLC患者であった。これらの患者が、クリゾチニブ（250mg）を1日2回経口投与する群または標準的な化学療法［3週を1コースとしてペメトレキセド（PEM、500mg/m
2）もしくはドセタキセル（DOC、75mg/m
2）を静注投与］を施行する群に無作為に割り付けられた。
化学療法群のうち病勢進行（PD）となった患者は、クリゾチニブへのクロスオーバーが許容された。主要評価項目はPFS（無増悪生存期間）であった。
PFS中央値が2倍以上に延長、肺がん症状、QOLも有意に改善
2010年2月～2012年2月までに347例が登録され、クリゾチニブ群に173例（年齢中央値51歳、男性43％、PS0 42％、腺がん95％、転移性95％）、化学療法群には174例（49歳、45％、37％、94％、91％）が割り付けられた。化学療法群のうち99例（57％）にPEMが、72例（41％）にはDOCが投与された。
PFS中央値はクリゾチニブ群が7.7ヵ月と、化学療法群の3.0ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.37～0.64、p＜0.001）。クリゾチニブ群のPEM群に対するPFS中央値のHRは0.59（95％CI：0.43～0.80、p＜0.001）、DOC群に対するHRは0.30（95％CI：0.21～0.43、p＜0.001）だった。
奏効率はクリゾチニブ群が65％であり、化学療法群の20％（PEM群29％、DOC群7％）よりも有意に良好であった（p＜0.001）。全生存期間（OS）の中間解析では、両群間に有意な差は認めなかった（HR：1.02、95％CI：0.68～1.54、p＝0.54）。
有害事象は、クリゾチニブ群で視覚障害（60％）、下痢（60％）、悪心（55％）、嘔吐（47％）、便秘（42％）、肝アミノトランスフェラーゼ値上昇（38％）の頻度が高く、化学療法群では悪心（37％）、疲労感（33％）、便秘（23％）、脱毛（20％）、呼吸困難（19％）が高頻度にみられた。
患者の自己申告による肺がん症状（咳嗽、呼吸困難、胸痛）の増悪までの期間中央値は、クリゾチニブ群が5.6ヵ月であり、化学療法群の1.4ヵ月に比べ有意に延長した（HR：0.54、95％CI：0.40～0.71、p＜0.001）。ベースラインからのQOLの改善効果もクリゾチニブ群が化学療法群よりも良好だった（p＜0.001）。
著者は、「クリゾチニブは、既治療の
ALK融合遺伝子陽性の進行NSCLCの治療において、標準的化学療法よりも優れた有用性を持つことが示された」と結論し、「クリゾチニブによる明確なOSの改善効果が得られなかったのは、クロスオーバーが交絡因子となっているためと考えられる」と指摘している。
（菅野守：医学ライター）
