腎細胞がんの15～20％を占め、1型と2型の存在が示されている乳頭状腎細胞がんは、これまでその遺伝子レベルの特性はほとんど解明されておらず、また病勢進行における有効な治療法はない。米国国立がん研究所のW. Marston Linehan氏ら、がんゲノムアトラス研究ネットワークは、161例の患者について分析を行い、1型と2型では臨床的および生物学的に異なること、さらに2型については3つのサブタイプがあることなどを明らかにした。NEJM誌オンライン版2015年11月4日号掲載の報告。
1型、2型を含む161例について解析
乳頭状腎細胞がんは、不均一性の疾患で、無痛性、多発性、孤在性、高致死表現型などさまざまなタイプが存在する腎細胞がんである。
研究グループは、原発性乳頭状腎細胞がん患者161例について、全エクソーム・シーケンシング、コピー数解析、メッセンジャーRNAおよびマイクロRNAシーケンシング、DNAメチル化解析、プロテオーム解析にて、分子レベルの統合的特徴付けを行った。
被験者のうち1型が75例、2型は60例、分類不可が26例であった。1型はStageIの、2型はStageIII/VIの頻度が高かったが、これらの所見は先行研究と一致したものであった。
1型と2型で異なる遺伝子変異が判明、さらに2型は3つにサブ分類
統合分析の結果、1型と2型は、特異的遺伝子変異により違いが特徴付けられることが示された。さらに2型は患者の生存と関連する遺伝子の違いで、3つのサブグループに分類できた。
具体的には、1型は
MET遺伝子変異と関連していた。一方、2型は
CDKN2A遺伝子サイレンシング、
SETD2遺伝子突然変異、
TFE3遺伝子融合によって特徴付けられ、NRF2-抗酸化反応（ARE）経路発現の増加がみられた。また、
CDKN2A遺伝子変異が認められた患者では、認められなかった患者よりも全生存が有意に低かった。
さらに、2型のCpGアイランドメチル化形質（CIMP）が観察されたサブグループで、生存不良、フマル酸ヒドラターゼ（FH）遺伝子コード変異が特徴付けられた。
これらの結果から著者は、「乳頭状腎細胞がんの1型と2型は、臨床的および生物学的に異なることが示された。1型はMET経路の変異と関連しており、2型はNRF2-ARE経路活性と関連していた。また2型では
CDKN2A欠損とCIMPにより予後不良の判断が可能であった。さらに、2型は遺伝子および表現型の違いに基づき、少なくとも3つのサブタイプが存在した」とまとめている。
