生物学的に“favorable”な乳がんはサイズが小さい腫瘍に多く、その頻度は若年女性のほうが低く、生物学的に“favorable”で小さな乳がんは予後が良好であり、過剰診断率は加齢に伴って増加することが、米国・イェール大学のDonald R. Lannin氏とShiyi Wang氏の調査で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年6月8日号に掲載された。マンモグラフィの導入以降、腫瘍サイズの小さな乳がんの発症率が、大きな乳がんの3倍以上に達することがH. Gilbert Welch氏らにより報告されている。これは、小さな乳がんの多くが大きな乳がんには進行せず、小さな乳がんの検出の際に過剰診断が起きることを意味するという。
生物学的特徴で3群に分け、腫瘍サイズ、年齢別の過剰診断を評価
研究チームは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースから、2001～13年に診断された浸潤性乳がんを同定し、3つの生物学的因子（悪性度［Grade］、エストロゲン受容体［ER］、プロゲステロン受容体［PR］）に基づく12の組み合わせを用いて、次の3つの予後グループに分類した。
（1）生存率が最も不良の群であったのは、Grade 2/ER陰性/PR陰性、Grade 3/ER陰性/PR陰性、Grade 3/ER陽性/PR陰性、Grade 3/ER陰性/PR陽性の4群で、これらは「生物学的unfavorable」に分類された（13万5,388例）。（2）生存率が最も良好であったのは、Grade 1/ER陽性/PR陽性、Grade 1/ER陽性/PR陰性、Grade 1/ER陰性/PR陽性の3群で、これらは「生物学的favorable」と特徴づけられた（13万1,896例）。（3）他のすべての群は「中間的」とみなされた（31万8,325例）。
これら3群の腫瘍サイズの分布を調べ、腫瘍サイズ、生物学的特徴と乳がん特異的生存との関連を検討した。また、3つの群の平均リードタイム（スクリーニングでがんが検出された時期と、スクリーニングしない場合にがんが臨床的に顕在化すると推定される時期の時間差）を評価した。
Welch氏らの方法を適用すると、浸潤性腫瘍の過剰診断率は22％と推定されたが、生物学的favorable例は過剰診断率が高く、unfavorable例は低いと仮定して、この割合を可能性のある範囲で修正した。次いで、年齢別に3つの群の平均余命とリードタイムをシミュレートした。
40歳未満の生物学的favorable例は、40歳以上の約半分
40歳以上の女性では、生物学的favorable例は、最大径が1cm以下の腫瘍の38.2％を占めたが、5cm以上の腫瘍では9.0％と少なかった。これに対し、生物学的unfavorable例は、1cm以下の腫瘍では14.1％に過ぎず、5cm以上の腫瘍の35.8％を占めた。40歳未満の女性では、同様の傾向がみられたが、生物学的favorable例が占める割合は40歳以上の約半分であり、unfavorable例の割合がより高かった。
また、40歳以上では、生物学的特徴および腫瘍サイズの両方が予後に大きな影響を及ぼした。すなわち、乳がん特異的な生存率は、生物学的favorable例がunfavorable例に比べ良好で、両群とも腫瘍サイズが小さい例（0.1～2.0cm）が大きい例（2.1～5.0cm）よりも良好だった。腫瘍サイズ別の生存の差は、生物学的favorable例がunfavorable例に比べ小さかった。
さまざまなモデルを用いて3群のリードタイムを推定したところ、Welch氏らによって提示された過剰診断率（22％）が今後も保持されると予測された。推定リードタイムは、モデルによってかなり広範囲に変動したが、すべてのモデルで生物学的favorable例がunfavorable例に比べ、少なくとも1桁分は長いことが示された。
モデルの1つ（過剰診断が生物学的favorable例53％、中間例44％、生物学的unfavorable例3％）で、3つの群の年齢別の過剰診断率を推定した。リードタイムは、生物学的特徴別のばらつきは大きいが、年齢別のばらつきは大きくないと仮定した場合、過剰診断率は年齢が若いほど低く、加齢に伴って着実に増加した。
著者は、「これらの知見により、ある程度は、サイズが大きい乳がんは生物学的悪性度が高い可能性があるといえよう。また、生物学的にfavorableで小さな乳がんは、患者の生存中に大きな腫瘍に進行する可能性は低く、大きな乳がんはすべての小さな腫瘍が進行したのではなく、一部の生物学的に不良な小さながんから進行することが示唆される」とし、「乳がんにはおとなしい腫瘍があり、個別化医療を提供する治療アルゴリズムを用いることで、問題に対処できることを、医師や患者、社会一般に知らせる必要がある」としている。
（医学ライター 菅野 守）
【訂正のお知らせ】
タイトルおよび本文中の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2017年6月20日）。
