安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患患者へのPCSK9阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）治療では、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下が大きいほど主要心血管アウトカムが改善し、超低LDL-C値でも安全性に懸念はないことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のRobert P. Giugliano氏らが行ったFOURIER試験の2次解析で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年8月25日号に掲載された。LDL-Cはアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク因子として確立されているが、どこまで低くすべきか、どこまで安全に低くできるかの議論が続いている。
約2万6,000例で、1ヵ月後のLDL-Cと心血管アウトカムの関連を評価
研究グループは、今回、FOURIER試験の事前に規定された2次解析として、4週時のLDL-C値と心血管アウトカムの関連の評価を行った（Amgen社の助成による）。
本試験は、年齢40～85歳の安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、非出血性脳卒中、症候性末梢動脈疾患）および他の心血管リスクを増加させるリスク因子を有し、至適な脂質低下レジメン（中～高強度スタチン±エゼチミブなど）を行ってもLDL-C値＞1.8mmol/L（≒70mg/dL）または非HDL-C値＞2.6mmol/L（≒100mg/dL）の患者を対象とする二重盲検プラセボ対照無作為化試験である。
被験者は、エボロクマブ（2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mg、いずれかを患者が選択）を皮下投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。
主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、入院を要した不安定狭心症の複合であり、主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合であった。また、事前に規定された10項目の安全性イベントの評価を行った。フォローアップ期間中央値は2.2年だった。
2013年2月8日～2015年6月5日に2万7,564例が登録され、4週時にLDL-Cの測定値がない1,025例（4％）、4週時の前に主要評価項目または安全性の10項目の評価が行われた557例（2％）を除く2万5,982例（エボロクマブ群：1万3,013例、プラセボ群：1万2,969例）が解析の対象となった。
最低値群は最高値群に比べ24％改善、プラトーには未到達
2万5,982例の4週時のLDL-C値は、＜0.5mmol/Lが2,669例（10％）、0.5～＜1.3mmol/Lが8,003例（31％）、1.3～＜1.8mmol/Lが3,444例（13％）、1.8～＜2.6mmol/Lが7,471例（29％）、≧2.6mmol/Lは4,395例（17％）であった。4週時のLDL-C値中央値はエボロクマブ群が0.8mmol/L、プラセボ群は2.2mmol/Lだった。
主要評価項目の発生率は、4週時のLDL-C値が低い群ほど減少した（＜0.5mmol/L群：10.3％、0.5～＜1.3mmol/L群：12.4％、1.3～＜1.8mmol/L群：13.6％、1.8～＜2.6mmol/L群：13.7％、≧2.6mmol/L群：15.5％、傾向のp＜0.0001）。≧2.6mmol/L群をレファレンスとした場合の補正ハザード比（HR）は、LDL-C値が低い群から高い群の順に0.76、0.85、0.94、0.97であった（傾向のp＜0.0001）。回帰モデルでは、LDL-C値が低下するほどリスクは減少し、LDL-C値＜0.2mmol/Lでもこの関連は保持されていた（β係数のp＝0.0012）。
副次評価項目についても主要評価項目と同様の関連が認められ（β係数のp＝0.0001）、＜0.5mmol/L群の心血管死、心筋梗塞、脳卒中の3年発生率は6.6％であり、≧2.6mmol/L群との比較における補正HRは0.69（95％信頼区間：0.56～0.85）であった。
4週時までに重篤な有害事象は6,106例（24％）に発現し、4週時のLDL-C値の違いによる差は認めなかった。有害事象による投与中止は4％未満であり、こちらも4週時のLDL-C値の違いによる差はなかった。ASTまたはALT上昇（基準値上限の3倍以上）、クレアチンキナーゼ上昇（基準値上限の5倍以上）、糖尿病の新規発症、白内障関連有害事象、悪性腫瘍の新規発症または進行、出血性脳卒中、非心血管死にも、LDL-C値の違いによる差はなかった。
著者は、「4週時のLDL-C値が低下するほど心血管イベントが減少し、プラトーに達したとのエビデンスはなく、有害事象の増加も認めなかった」とまとめ、「最もリスクの高い患者では、現行のガイドラインの推奨値（＜0.5mmol/L）よりも低い目標値を設定しても安全と考えられる」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
