ddTC療法、上皮性卵巣がんの1次治療でPFS改善せず／Lancet

　上皮性卵巣がん患者の1次治療において、毎週（weekly）投与を行うdose-dense化学療法は施行可能であるが、標準的な3週ごと（3-weekly）の化学療法に比べ無増悪生存（PFS）期間を改善しないことが、英国・マンチェスター大学のAndrew R. Clamp氏らが行った「ICON8試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌2019年12月7日号に掲載された。上皮性卵巣がんの標準的1次治療は、従来、カルボプラチン（CBDCA）＋パクリタキセル（PTX）の3週ごとの投与とされる。一方、日本のJGOG3016試験（Katsumata N, et al. Lancet 2009;374:1331-1338.、Katsumata N, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1020-1026.）では、dose-dense weekly PTX＋3-weekly CBDCAにより、PFSと全生存（OS）がいずれも有意に改善したと報告されている。

2つのweeklyレジメンと標準治療を比較する無作為化試験

　本研究は、6ヵ国（英国、オーストラリア、ニュージーランド、メキシコ、韓国、アイルランド）の117施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2011年6月6日～2014年11月28日の期間に患者登録が行われた（Cancer Research UKなどの助成による）。

　対象は、年齢18歳以上、組織学的に上皮性卵巣がん、原発性腹膜がん、卵管がんが確認され、国際産婦人科連合（FIGO）の1988年分類でStageIC～IV、全身状態（PS）が米国東海岸がん臨床試験グループ（ECOG）基準の0～2の新規診断患者であった。

　被験者は、1群（CBDCA［AUC5または6］＋PTX［175mg/m2］を3週ごとに投与する群［3-weeklyレジメン］、対照群）、2群（CBDCA［AUC5または6］を3週ごと＋PTX［80mg/m2］を毎週投与する群［weekly PTXレジメン］）、3群（CBDCA［AUC2］＋PTX［80mg/m2］を毎週投与する群［weekly CBDCA＋PTXレジメン］）のいずれかに、無作為に割り付けられた。これら3週を1サイクルとする治療が、6サイクル行われた。

　手術は次の2つの方法で行われた。（1）割り付け前に即時的な初回腫瘍減量手術（IPS）として施行し、術後に6サイクルの化学療法を行う方法、（2）術前化学療法を3サイクル行った後、計画された遅延的な初回腫瘍減量術（DPS）として施行し、術後にさらに3サイクルの化学療法を行う方法。

　主要アウトカムは、PFSとOSの2つとし、intention-to-treat解析が行われた。

ddTC療法は3-weeklyレジメンに比べPFS期間中央値を改善しなかった

　1,566例が登録され、1（対照）群に522例、2群に523例、3群には521例が割り付けられ、それぞれ72％（365例）、60％（305例）、63％（322例）がプロトコールで定められた6サイクルの治療を完遂した。PTXの用量強度は、weeklyレジメンで高かった（総投与量中央値：1群1,010mg/m2、2群1,233mg/m2、3群1,274mg/m2）。

　全体の年齢中央値は62歳（IQR：54～68）で、1,444例（93％）がECOG PS 0～1、1,073例（69％）が高Grade漿液性腺がん、1,119例（72％）がStageIIIC以上であった。また、746例（48％）がIPS、779例（50％）がDPSを受けた。

　2017年2月20日の時点（追跡期間中央値36.8ヵ月）で、1,018例が病勢進行または死亡した（1群337例、2群338例、3群343例）。2つのweeklyレジメンは標準的な3-weeklyレジメンに比べ、いずれもPFS期間中央値を改善しなかった。境界内平均生存時間（restricted mean survival time：RMST）は、1群24.4ヵ月（97.5％信頼区間[CI]：23.0～26.0）、2群24.9ヵ月（24.0～25.9）、3群25.3ヵ月（23.9～26.9）であり、PFS期間中央値は同17.7ヵ月（IQR：10.6～未到達）、20.8ヵ月（11.9～59.0）、21.0ヵ月（12.0～54.0）であった（log-rank検定：2群vs.1群のp＝0.35、3群vs.1群のp＝0.51）。2年OS率は、1群が80％、2群が82％、3群は78％だった。

　事前に計画されたサブグループ解析では、IPSコホートのRMSTは1群が32.6ヵ月、2群が33.0ヵ月、3群は33.3ヵ月、DPSコホートではそれぞれ18.6ヵ月、19.1ヵ月、19.6ヵ月であり、手術アプローチとweekly dose-dense治療に交互作用は認められなかった。

　Grade3/4の毒性作用は、weeklyレジメンで頻度が高い傾向がみられた（1群42％、2群62％、3群53％）。発熱性好中球減少（4％、6％、3％）およびGrade2以上の感覚性ニューロパチー（27％、24％、22％）の頻度は3群でほぼ同等であった。Grade3以上の貧血は、2群（13％）が1群（5％）に比べ高頻度であった（p＜0.0001）。

　著者は、「本研究は日本のJGOG3016試験から着想を得たが、欧州人を中心とする集団ではweekly dose-dense PTXの生存利益は再現されなかった」としている。

（医学ライター　菅野 守）