線維化の進行を伴わないmetabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）の改善に、グルカゴン（GCG）受容体＋GLP-1受容体の二重作動薬であるsurvodutideはプラセボとの比較において優れることが、米国・バージニア・コモンウェルス大学のArun J. Sanyal氏らが行った第II相無作為化試験の結果で示された。著者は、「第III相試験でさらなる評価を行う必要がある」と述べている。GCG受容体＋GLP-1受容体の二重作動薬はGLP-1受容体作動薬単独よりも、MASHの治療において有効であることが示されているが、肝線維化を伴うMASH患者におけるsurvodutideの有効性と安全性は明らかにされていなかった。NEJM誌オンライン版2024年6月7日号掲載の報告。
線維化ステージF1～F3のMASH成人を対象に第II相試験
第II相試験は48週間にわたり、生検でMASHが確認された線維化ステージF1～F3の成人を1対1対1対1の4群（survodutide 2.4mg群、同4.8mg群、同6.0mg群、プラセボ群）に無作為に割り付け、週1回皮下投与した。
試験は、24週間の急速用量漸増期、続く24週間の維持期の構成で実施された。
主要エンドポイントは、線維化の進行を伴わない（線維化ステージのあらゆる進展が認められない）MASHの組織学的改善（NAFLD活動性スコアが2ポイント以上減少し、小葉内炎症または肝細胞の風船様変性が1ポイント以上減少）とした。副次エンドポイントは、肝脂肪量が30％以上低下かつ生検評価による1ステージ以上の線維化の改善（軽減）などとした。
MASH改善、survodutide 2.4mg群47％、4.8mg群62％、6.0mg群43％、プラセボ群14％
2021年4月27日～2023年12月21日に1,153例が適格性についてスクリーニングを受け、計293例が無作為化されsurvodutideまたはプラセボを少なくとも1回投与された。ベースラインの被験者特性は試験群間（survodutide 2.4mg群73例、4.8mg群72例、6.0mg群74例、プラセボ群74例）で類似しており、全被験者における平均値は、年齢50.8±12.8歳、体重100.84±22.37kg、BMI 35.81±6.41、女性は53％、2型糖尿病罹患者39％、線維化ステージはF2が41％、F3が35％などであった。
線維化の進行を伴わないMASHの組織学的改善は、survodutide 2.4mg群47％、4.8mg群62％、6.0mg群43％で認められたのに対し、プラセボ群では14％であった（最適適合モデルとしての二次線量反応曲線のp＜0.001）。
肝脂肪量の30％以上低下が認められたのは、survodutide 2.4mg群63％、4.8mg群67％、6.0mg群57％、プラセボ群14％であった。また1ステージ以上の線維化の改善は、それぞれ34％、36％、34％、22％で認められた。
survodutide群で発現頻度がプラセボ群より高かった有害事象は、悪心（66％ vs.23％）、下痢（49％ vs.23％）、嘔吐（41％ vs.4％）などであった。重篤な有害事象の発現率は、survodutide群8％、プラセボ群7％であった。
（ケアネット）
