未治療の上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、標準治療であるオシメルチニブ（第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬［TKI］）と比較して、amivantamab（EGFRと間葉上皮転換因子［MET］を標的とする二重特異性抗体）＋lazertinib（活性化EGFR変異とT790M変異を標的とする第3世代EGFR-TKI）の併用療法は、無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、安全性のデータは既報の第I、II相試験と一致することが、韓国・延世大学校医科大学のByoung C. Cho氏らMARIPOSA Investigatorsが実施した「MARIPOSA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年6月26日号に掲載された。
実薬対照の国際的な無作為化第III相試験
MARIPOSA試験は、amivantamab＋lazertinib併用療法の有効性と安全性の評価を目的とする日本を含む国際的な無作為化第III相試験であり、2020年11月～2022年5月に参加者の無作為化を行った（Janssen Research and Developmentの助成を受けた）。
年齢18歳以上で、未治療の局所進行または転移を有する
EGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失またはL858R）NSCLC患者1,074例を登録し、amivantamab＋lazertinib群（非盲検）に429例（年齢中央値64歳、女性64％）、オシメルチニブ群（盲検）に429例（63歳、59％）、lazertinib群（盲検）に216例を無作為に割り付けた。
主要評価項目は、オシメルチニブ群との比較におけるamivantamab＋lazertinib群のPFSとし、盲検下独立中央判定による評価が行われた。
中間解析でのOSは評価不能
全体の追跡期間中央値は22.0ヵ月で、投与期間中央値はamivantamab＋lazertinib群18.5ヵ月、オシメルチニブ群18.0ヵ月であった。
PFS中央値は、オシメルチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.8～18.5）であったのに対し、amivantamab＋lazertinib群は23.7ヵ月（19.1～27.7）と有意に長かった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.58～0.85、p＜0.001）。lazertinib群のPFS中央値は18.5ヵ月（95％CI：14.8～20.1）だった。
また、奏効率は、amivantamab＋lazertinib群が86％（95％CI：83～89）、オシメルチニブ群は85％（81～88）であった。奏効期間中央値は、それぞれ25.8ヵ月（95％CI：20.1～評価不能）および16.8ヵ月（14.8～18.5）だった。
一方、予定された中間解析における全生存期間（OS）中央値は両群とも未到達であり、死亡のHRは0.80（95％CI：0.61～1.05）であった。
EGFR阻害関連の有害事象が多い
主な有害事象はEGFR阻害関連の毒性作用であり、爪囲炎がamivantamab＋lazertinib群の68％、オシメルチニブ群の28％で、皮疹がそれぞれ62％および31％で発現した。注入に伴う反応（infusion-related reaction）は、amivantamab＋lazertinib群の63％に認め、その大部分はサイクル1の1日目に発生した。
Grade3以上の有害事象は、amivantamab＋lazertinib群が75％、オシメルチニブ群が43％で発現し、重篤な有害事象はそれぞれ49％および33％で発現した。治療関連有害事象によるすべての試験薬の投与中止は、amivantamab＋lazertinib群が10％、オシメルチニブ群は3％に認め、死亡の原因となった有害事象はそれぞれ34例（8％）および31例（7％）で発現した。
著者は、「amivantamabをlazertinibと併用する科学的根拠は、オシメルチニブに対する腫瘍の耐性機序への積極的な対処法となることであった。この併用療法には、化学療法を後の治療ラインに温存できるという利点もある」と述べ、また「治療関連有害事象によるすべての試験薬の投与中止の頻度は低く、ほとんどの患者が治療を継続できることが示唆された」としている。
（医学ライター 菅野 守）
