統合失調症の病因に関連する新たな候補遺伝子を示唆：名古屋大学

　

　名古屋大学のChenyao Wang氏らは、神経新生などに重要な役割を担っているF-box protein 45（FBXO45）について、統合失調症の病因としての可能性を探るため、統合失調症患者を対象にFBXO45エクソン領域の変異スクリーニングを行った。その結果、新規のまれなミスセンス変異としてR108Cを同定し、FBXO45が統合失調症の病因に関連する新たな候補遺伝子となる可能性を示唆した。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年5月27日号の掲載報告。

　ユビキチンリガーゼ群のFBXO45は、神経新生、神経細胞遊走およびシナプス伝達に重要である。まれな構造上の変異に関する研究で示されているように、FBXO45は統合失調症の有意なリスクとなる3q29微小欠失領域に存在する。このことから研究グループは、FBXO45を統合失調症の病因候補として有望視できると仮定した。本研究では、統合失調症感受性に寄与する可能性のある、FBXO45におけるまれだが有害な一塩基置換変異（SNVs）および小規模な挿入および欠失（INDELs）について検討を行った。

　統合失調症患者337例を対象に、FBXO45エクソン領域の変異スクリーニングをサンガーシーケンシング法により行った。統合失調症患者601例と対照916例の独立したサンプル、変異の臨床結果への影響を評価した症例報告、発端者家族における変異の遺伝を検討した家系研究、変異がタンパク質構造および機能に及ぼす影響を評価するバイオインフォマティクス解析、FBXO45発現に影響を及ぼす変異転写を検討するmRNA発現解析などにおいて、新規のミスセンスまたはノンセンス変異を遺伝子関連解析によりフォローアップした。

　主な結果は以下のとおり。

・1例の統合失調症患者と彼の健常な母親において、ヘテロ接合性の新規のまれなミスセンス変異（R108C）を同定した。なお、同患者は20歳時に妄想型統合失調症と診断され、3q29欠失表現型を呈し、発病前にIQ低下を認めた。
・遺伝子型判定のフォローアップにより、独立したサンプルの統合失調症患者（0/601例）または健常対照（0/916例）において、同変異は発見されなかった。
・バイオインフォマティクス解析により、R108CがFBXO45タンパク質の構造と機能に影響している可能性が予測された。
・SCZ例におけるR108C変異を伴うFBXO45の相対的な発現は、統合失調症患者50例および健常対照52例と比べた場合、きわめて低かった。
・以上のように、FBXO45におけるR108C変異はまれであるが、FBXO45タンパク質の構造と機能を崩壊しうるリスクに少なからず影響を及ぼすことが示された。
・FBXO45は統合失調症の病因に関連する、新たな興味深い候補遺伝子と思われた。

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（ケアネット）