EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）抵抗性のEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、抗HER3抗体薬物複合体patritumab deruxtecan（HER3-DXd）を投与したU31402-A-U102試験について、最新の結果が報告された。2023年3月16日～18日に開催された第20回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2023）で近畿大学病院の林 秀敏氏が発表した。
HER3はHERファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）であり、ホモダイマーを形成することはできず、ヘテロダイマーを形成することにより、対となるRTKを活性化するとされている。主にHER2とヘテロダイマーを形成する1-3）。HER3は、NSCLCでは腫瘍組織の83％に発現し、転移や無再発生存期間（RFS）の短縮に関与していることが報告されている4）。また、EGFR-TKIに対する耐性を獲得すると、HER3の発現量が増加することも示されている5）。なお、抗HER3抗体薬物複合体HER3-DXdは、国内で製造販売承認を取得しているトラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）と同じリンカーとペイロードを用いた製剤である。
U31402-A-U102試験6）は、EGFR-TKIによる治療後に病勢進行が認められた進行・転移EGFR変異陽性NSCLC患者を対象とした第I相試験。用量漸増パートと用量拡大パートから構成されている。用量拡大パートでは、第II相試験の推奨用量となったHER3-DXd 5.6mg/kgが3週ごとに投与された（コホート3bを除く）。用量拡大パートは、コホート1～4で構成され、今回はコホート1と3aを統合し、2022年1月28日をデータカットオフ日として解析した結果が報告された。コホート1～3の主要評価項目はRECIST 1.1に基づく客観的奏効率（ORR）であった。各コホートの対象患者とレジメンは以下のとおり。
・コホート1：EGFR変異陽性NSCLC（腺がん）、5.6mg/kgを3週ごと
・コホート2：EGFR変異陽性（EGFR ex19del、L858R、L861Q、G719Xは除外）NSCLC（扁平上皮がん、非扁平上皮がん）、5.6mg/kgを3週ごと
・コホート3a：EGFR変異陽性NSCLC（組織型は問わない。ただし、小細胞がんは除外）、5.6mg/kgを3週ごと
・コホート3b：EGFR変異陽性NSCLC（組織型は問わない。ただし、小細胞がんは除外）、3.2～6.4mg/kgの用量で漸増投与
・コホート4：EGFR変異陽性NSCLC（組織型は問わない。ただし、小細胞がんは除外）、5.6mg/kgを3週ごと（試験薬は商業生産施設で生産）
主な結果は以下のとおり。
・解析対象患者は102例（日本人16例）で、投与期間中央値は5.5ヵ月（範囲：0.7～27.5）であった。前治療として第3世代EGFR-TKIとプラチナ療法の併用療法を受けた患者（前治療サブグループ）は78例（日本人10例）で、投与期間中央値は5.5ヵ月（範囲：0.7～27.5）であった。
・主要評価項目のORRは、解析対象患者全体では40.2％（95％信頼区間[CI]：30.6～50.4）、奏効期間中央値は7.6ヵ月（95％CI：6.9～14.7）であった。前治療サブグループでは、ORRが41.0％（95％CI：30.0～52.7）、奏効期間中央値が11.2ヵ月（95％CI：7.0～推定不能）であった。
・全生存期間（OS）中央値は、解析対象患者全体では15.8ヵ月（95％CI：10.8～21.5）、前治療サブグループでは16.2ヵ月（95％CI：11.2～21.9）であった。
・無増悪生存期間（PFS）中央値は、解析対象患者全体では6.4ヵ月（95％CI：5.3～8.3）、前治療サブグループでは6.4ヵ月（95％CI：4.4～10.8）であった。
・中枢神経系（CNS）転移のある患者（55例）におけるORRは36.4％（95％CI：23.8～50.4）、CNS転移のない患者（47例）では44.7％（95％CI：30.2～59.9）であった。
・奏効と治療開始前のHER3の発現量には明確な関連はみられなかった。
・Grade3以上の有害事象は76.5％、副作用は56.9％に認められた。重篤な有害事象は50.0％、重篤な副作用は19.6％に認められた。
・副作用としての間質性肺疾患（ILD）は8例（7.8％）に認められた（Grade1/2が5例、Grade3が1例、Grade5が2例）。日本人集団では、16例中3例（18.8％）に認められた（Grade1/2が2例、Grade5が1例）。
林氏は「HER3-DXdは複数の前治療を有する進行・転移EGFR変異陽性NSCLC患者において有望な抗腫瘍活性を示した。抗腫瘍活性はHER3の発現量、CNS転移の有無、EGFR-TKI耐性の種類にかかわらず認められた。安全性解析の結果は過去の報告と同様で、管理可能かつ許容可能なプロファイルが確認された」とまとめた。なお、進行・転移EGFR変異陽性NSCLC患者を対象としたHER3-DXdの臨床試験として、第II相試験（HERTHENA-Lung01、NCT04619004）、第III相試験（HERTHENA-Lung02、NCT05338970）が進行中である。
■参考文献
1）Lyu H, et al. Acta Pharm Sin B. 2018;8:503-510.
2）Haikala HM, et al. Clin Cancer Res. 2021;27:3528-3539.
3）Tzahar E, et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287.
4）Scharpenseel H, et al. Sci Rep. 2019;9:7406.
5）Yonesaka K, et al. Clin Cancer Res. 2022;28:390-403.
6）U31402-A-U102試験（Clinical Trials.gov）
（ケアネット 佐藤 亮）
