ロシレチニブ（rociletinib）は、T790M耐性変異による上皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）で、多くの前治療歴がある患者に対し、優れた抗腫瘍効果と持続的な病勢コントロールをもたらすことが、米国・マサチューセッツ総合病院のLecia V Sequist氏らの検討で示された。EGFR変異陽性NSCLC患者における既存のEGFR阻害薬に対する耐性の原因の多くはEGFR T790M変異である。ロシレチニブは新規の経口EGFR阻害薬であり、EGFR変異陽性NSCLCの前臨床モデルにおいて、T790M耐性変異の有無にかかわらず抗腫瘍活性が確認されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告。
T790M耐性変異陰性例も含む第I/II相試験
研究グループは、
EGFR変異陽性NSCLCに対するロシレチニブの安全性と有効性の評価を目的に第I/II相試験を行った。対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）で、第1、2世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による前治療中に病勢が進行した
EGFR変異陽性NSCLC患者であった。
T790M耐性変異の有無の同定のためにスクリーニング時に全例で腫瘍生検が行われた。第I相試験（用量決定期）の参加者はT790M耐性変異の有無は問われなかったが、第II相試験（拡大期）は中央判定による陽性例に限定された。
第II相試験では、ロシレチニブ500mg（1日2回）、625mg（同）、750mg（同）のいずれかの用量が投与された。治療は、21日を1サイクルとし、病勢進行、許容されない有害事象、患者の希望による中止のいずれかとなるまで継続した。
2012年3月～2014年4月に、米国、フランス、オーストラリアの10施設に合計130例が登録された。年齢中央値は60.0歳、女性が77％で、アジア人が15％含まれた。前治療レジメン数中央値は4、T790M耐性変異陽性例は57％だった。
最大耐用量は不明、陽性例で奏効率59％、PFS中央値13.1ヵ月
最初に登録された57例は、遊離塩基型のロシレチニブ（150mg［1日1回］～900mg［1日2回］）が投与された。残りの患者には、薬物動態プロファイルを改善した臭化水素酸塩（HBr）型のロシレチニブ（500mg［1日2回］～1,000mg［1日2回］）が投与されたが、2型とも活性部分は同じである。
第I相試験では、最大耐用量（用量制限毒性の発現率が33％未満である最大投与量）は同定されなかった。頻度の高い用量制限毒性は高血糖のみであった。
治療用量（遊離塩基型900mg［1日2回］およびHBr型500mg［1日2回］、625mg［同］、750mg［同］、1,000mg［同］）の投与を受けた92例で有効性解析を行った。63例（T790M耐性変異陽性例：46例、陰性例：17例）で評価が可能であった。
T790M耐性変異陽性例では、部分奏効（PR）が27例（59％）、病勢安定（SD）が16例（35％）で得られ、客観的奏効率は59％であり、病勢コントロール率は93％に達した。無増悪生存期間（PFS）中央値は13.1ヵ月であった。
一方、T790M耐性変異陰性例では、PRが5例（29％）、SDが5例（29％）で、客観的奏効率は29％、病勢コントロール率は59％であり、PFS中央値は5.6ヵ月であった。
治療関連有害事象は全般に頻度が低く軽度であった。治療用量投与例（92例）では、高血糖が47％、悪心が35％、疲労感が24％、下痢が22％、食欲減退が20％にみられた。Grade 3の有害事象として、高血糖が22％、補正QT間隔延長が5％に発現したが、下痢は認めなかった。
高血糖のほとんどは減量や経口血糖降下薬でコントロールが可能であり、治療中止例はなかった。Grade 3の補正QT間隔延長に症状はみられず、全例が減量にてコントロール可能であり、心室性不整脈の報告はなかった。また、ざ瘡様皮疹は認めなかったが、Grade 1の斑状丘疹状皮疹が1例にみられた。
著者は、「ロシレチニブは、中央値で4という多くの前治療歴のあるNSCLC患者において、T790M耐性変異陽性例で優れた抗腫瘍活性を示すとともに、陰性例にも一定の効果をもたらした」としている。
（菅野守：医学ライター）
