第2世代のアンチセンス薬ISIS-APO(a)Rxは、血漿リポ蛋白(a)（Lp(a)）濃度を選択的かつ用量依存性に減少させ、安全性や忍容性も良好であることが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のSotirios Tsimikas氏らの検討で示された。Lp(a)はアポリポ蛋白(a)（apo(a)）がアポリポ蛋白B-100（apoB）と共有結合した分子で、心血管疾患や石灰化大動脈弁狭窄の独立のリスク因子とされる。apo(a)は肝細胞によって合成され、新たに合成されたapoBと共有結合してLp(a)を形成する。ISIS-APO(a)Rxは、肝におけるapo(a)の合成を減少させ、その結果として血漿Lp(a)濃度が低下するようデザインされている。Lancet誌オンライン版2015年7月22日号掲載の報告より。
単回と複数回投与を評価する第I相試験
研究グループは、ISIS-APO(a)
Rxの安全性と薬物動態、薬理学的効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第I相試験を実施した（Isis Pharmaceuticals社の助成による）。対象は、年齢18～65歳、BMI＜32、Lp(a)≧100mg/Lの健常成人であった。
被験者は、単回投与試験では4種の用量（50mg、100mg、200mg、400mg）またはプラセボを皮下注射する群に、複数回投与試験では3種の用量（100mg、200mg、300mg）またはプラセボを6回皮下注射（第1、3、5、8、15、22日）する群に無作為に割り付けられた。
主要評価項目は、単回投与試験が30日時、複数回投与試験は36日時の空腹時血漿Lp(a)濃度のベースラインからの変化率とした。安全性および忍容性の評価は投与終了後1週時に行い、単回投与試験は最大30日まで、複数回投与試験では12週まで継続した。
2013年2月27日～7月15日の間に47例が登録された。このうち単回投与試験は16例で、50mg群、100mg群、200mg群、400mg群にそれぞれ3例ずつが、プラセボ群には4例が割り付けられた。また、複数回投与試験は31例で、100mg群に8例、200mg群に9例、300mg群に8例が、プラセボ群には6例が割り付けられた。
投与中止は2例、複数回投与で効果を確認
全体として、重篤および重度の有害事象は認めず、最も頻度の高い有害事象は軽度の注射部位反応だった。ISIS-APO(a)
Rx投与群の37例のうち1例（3％、複数回投与試験の200mg群）が注射部位の有害事象で、1例（3％、同300mg群）はインフルエンザ様症候群で投与を中止したが、症状は長期化せず自然に回復した。
ISIS-APO(a)
Rx投与群の10％以上に発現した他の有害事象として頭痛と疲労が認められたが、プラセボ群との間に有意な差はなかった。また、ISIS-APO(a)
Rx投与群の間に、肝機能検査やその他の安全性評価にも有意な変化はみられなかった。
単回投与試験では、いずれの用量群も、ベースラインから30日時のLp(a)濃度が、プラセボ群と比較して減少しなかった。また、apoB上の酸化型リン脂質成分（OxPL-apoB）、OxPL-apo(a)、アポリポ蛋白AI（apoAI）上のOxPL（OxPL-apoAI）、プラスミノーゲン上のOxPL（OxPL-PLG）およびプラスミノーゲンにも有意な変化は認めなかった。
これに対し、複数回投与試験では、3種の用量群のいずれにおいてもベースラインから36日時の血漿Lp(a)濃度がプラセボ群よりも有意に低下した。すなわち、100mg群はプラセボ群に比べ39.6％減少し（p＝0.005）、200mg群は59.0％（p＝0.001）、300mg群では77.8％（p＝0.001）低下した。3群とも、106日の時点（最終投与後84日）で、Lp(a)濃度がベースラインよりも低かった。
36日時のOxPL-apoBは、3種の用量群ともプラセボ群に比べ有意に減少し（100mg群：26.1％、p＝0.020、200mg群：55.1％、p＜0.001、300mg群：61.3％、p＝0.008）、OxPL-apo(a)は2種の用量群で有意に低下した（200mg群：38.1％、p＜0.020、300mg群：84.2％、p＝0.001）。
著者は、「ISIS-APO(a)
Rxの複数回投与は選択的かつ用量依存性に血漿Lp(a)濃度を減少させ、安全性や忍容性も良好であったことから、Lp(a)値上昇がみられる心血管疾患や石灰化大動脈弁狭窄の治療薬として開発の継続が支持される」と結論し、「本薬により、他のリポ蛋白に影響を及ぼさずにLp(a)を低下させることで治療効果がもたらされるとの仮説の検証が可能になるだろう」と指摘している。
（菅野守：医学ライター）
