既治療の進行KRAS変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、ドセタキセル（DOC）にselumetinibを追加しても、DOC単剤に比べ無増悪生存（PFS）は改善されないことが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のPasi A.Janne氏らが実施したSELECT-1試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年5月9日号に掲載された。KRAS変異は、肺腺がん患者の約25％に発現し、NSCLCで最も高頻度にみられる遺伝子変異であるが、これを標的とする分子標的薬で承認を得たものはない。KRAS変異は、MAPKキナーゼ（MEK）に関与するMAPK経路を含むシグナル伝達経路の下流の活性化によって腫瘍の増殖を促進する。selumetinibは、MEK1とMEK2を選択的に阻害する経口薬で、アロステリックにKRAS変異を抑制する。
2次治療の上乗せ効果を評価するプラセボ対照無作為化試験
本研究は、
KRAS変異陽性NSCLCの2次治療におけるselumetinib＋DOC療法の有用性を評価するプラセボ対照無作為化第III相試験で、25ヵ国202施設の参加のもと、2013年10月～2016年1月に行われた（AstraZeneca社の助成による）。
前治療歴が1レジメンで、中央判定で
KRAS変異陽性であったStage IIIB/IV NSCLC患者510例のうち、selumetinib＋DOC群に254例、プラセボ＋DOC群に256例がランダムに割り付けられた。selumetinib群は、selumetinib75mgを1日2回経口投与され、DOC 75mg/m
2を21日ごとに静脈内投与された。プラセボ群も同様のスケジュールで治療が行われた。
主要評価項目は担当医評価によるPFSとし、副次評価項目には全生存（OS）、客観的奏効率（ORR）、奏効期間などが含まれた。
第II相試験とは異なる結果
全体の平均年齢は61.4（SD 8.3）歳、41％が女性であった。505例（99％、selumetinib群：251例、プラセボ群：254例）が治療を受け、試験を完遂した。データカットオフ日（2016年6月7日）の時点で、447例（88％）に病勢進行のイベントがみられ、346例（68％）は死亡した。
PFS期間中央値は、selumetinib群が3.9ヵ月（IQR：1.5～5.9）、プラセボ群は2.8ヵ月（同：1.4～5.5）であり、両群に有意な差を認めなかった（群間差：1.1ヵ月、ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.77～1.12、p＝0.44）。
OS期間中央値は、selumetinib群が8.7ヵ月（IQR：3.6～16.8）、プラセボ群は7.9ヵ月（IQR：3.8～20.1）と、やはり有意差はみられなかった（群間差：0.9ヵ月、HR：1.05、95％CI：0.85～1.30、p＝0.64）。
ORRは、selumetinib群が20.1％（完全奏効：2例、部分奏効：49例）、プラセボ群は13.7％（0例、35例）であった（群間差：6.4％、オッズ比［OR］：1.61、95％CI：1.00～2.62、p＝0.05）。また、奏効期間中央値は、それぞれ2.9ヵ月（IQR：1.7～4.8、95％CI：2.7～4.1）、4.5ヵ月（2.3～7.3、2.8～5.6）だった。
頻度の高い有害事象は、selumetinib群が下痢（61％）、悪心（38％）、皮疹（34％）、末梢浮腫（30％）であり、プラセボ群は下痢（35％）、疲労（31％）、脱毛（25％）、悪心（24％）であった。Grade 3以上の有害事象は、selumetinib群が67％（脱力：9％、呼吸困難：8％、下痢：7％、好中球減少：7％など）と、プラセボ群の45％に比べ高頻度であった。
これらの知見は、以前に同じデザインで行われた第II相試験の結果とは異なっており、有効性は、プラセボ群は第II相よりも今回の第III相試験が優れ、selumetinib群は第II相よりも第III相試験のほうが不良であった。著者は、「この差は試験デザインによるとは考えられず、両試験とも多くの国で行われた国際研究であるため地域差の影響もないと思われる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
