ジストロフィン遺伝子にナンセンス変異を認めるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy：DMD）患者（7～16歳男児）に対する、ataluren治療の有効性と安全性を評価する第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果が発表された。主要エンドポイントとした6分間歩行（6MWD）のベースラインからの変化について、intention-to-treat（ITT）集団および事前規定サブグループのうちベースラインの6MWDが300m未満群または400m以上群においては、ataluren群とプラセボ群で有意差は示されなかったが、同300m以上400m未満群ではataluren群の有意な改善が記録されたという。米国・カリフォルニア大学デービス校のCraig M. McDonald氏らによる検討で、結果はLancet誌オンライン版2017年7月17日号で発表された。
atalurenの有効性と安全性をナンセンス変異を有する男児で評価
DMDは、重篤な進行性の稀少神経筋疾患であり、X連鎖性の遺伝性疾患である。疾患の基礎を成すのはジストロフィン蛋白の欠如で、その産生を回復するための変異遺伝子に特異的な治療法の開発が進められている。atalurenは、ナンセンス変異のリードスルーを促進することでジストロフィン遺伝子機能をフルレンジさせる作用を有し、これまでの第IIa、IIb臨床試験でその薬効について有望視される所見が示されていた。2014年には欧州医薬品庁が、5歳以上のDMD患者の治療薬として条件付き承認をしている。
研究グループは、約10～15％のDMD患者にみられるナンセンス変異を有する男児を対象に、外来設定でのatalurenの有効性と安全性を評価した。試験は北米、欧州、アジア太平洋地域、中南米から18ヵ国54施設が参加して行われた。
被験者は、ナンセンス変異を有する7～16歳、ベースライン6MWDが150m以上、身長が年齢予測標準値の80％以下であるDMD男児。1対1の割合で無作為にatalurenを1日3回（40mg/kg/日）経口投与する群もしくは適合プラセボ群に割り付け追跡評価を行った。割り付けについては、患者、保護・介護者、施設関係者、製剤製造元社員ほかすべての試験関係者に対して、データベースをロックするまでマスキングがされていた。
主要エンドポイントは、ベースラインから48週までの6MWDの変化で、intention to treatで評価した。また、主要エンドポイントについて、事前規定のサブグループについても解析を行い、その結果が疾患進行の1年予測率と関連するかについても評価した。
ataluren群は300m以上400m未満群でのみ有意な改善
2013年3月26日～2014年8月26日に、230例がataluren投与群（115例）またはプラセボ群（115例）に無作為に割り付けられた。intention-to-treat集団は228例であった。
ベースライン～48週の6MWDの変化の最小二乗平均値は、ataluren群－47.7m（SE：9.3）、プラセボ群－60.7m（SE：9.3）であった（差：13.0m［SE：10.4］、95％信頼区間[CI]－7.4～33.4、p＝0.213）。
事前規定のサブグループについて、同変化値のataluren群とプラセボ群の差は、ベースライン6MWDが300m未満群では－7.7m（SE：24.1、95％CI：－54.9～39.5、p＝0.749）、ベースライン6MWDが300m以上400m未満群では42.9m（同15.9、11.8～74.0、p＝0.007）、ベースライン6MWDが400m以上群では－9.5m（17.2、－43.2～24.2、p＝0.580）であった。
atalurenの忍容性は概して良好で、治療で発現した有害事象の大半は軽度～中等度のものであった。重篤な有害事象は8例（各群4例、3％）で報告されたが、プラセボ群での報告1例（おそらく治療に関連があると考えられる肝機能の異常）を除き、治療とは無関係と考えられるものであった。
なお、atalurenによる有意な改善が認められたサブグループ群のベースライン6MWD値（300m以上400m未満）は、1年間の予測される疾患進行がより低いこととの関連が認められ、著者は、「この所見は、今後の6MWDをエンドポイントとしたDMD試験のデザインに影響を及ぼすものと考えられる」と述べている。
（ケアネット）
