経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬トファシチニブは、コントロール不良の乾癬性関節炎患者の症状をプラセボに比べ有意に改善するが、有害事象の頻度は高いことが、米国・ワシントン大学のPhilip Mease氏らが行ったOPAL Broaden試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年10月19日号に掲載された。トファシチニブは、共通γ鎖含有サイトカイン、インターフェロン-γ、インターロイキン（IL）-12などの乾癬性関節炎の発症に関与する多くのサイトカインのシグナル伝達に影響を及ぼす。JAKの阻害により、関節や関節外部位の炎症細胞の活性化や増殖、および乾癬性関節炎患者の関節破壊や乾癬性の皮膚の変化に関連する細胞の活性化や増殖に関与する、複数のシグナル伝達経路の調節が可能とされる。
実薬対照、プラセボと比較する無作為化試験
OPAL Broaden試験は、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の効果が不十分であるコントロール不良の乾癬性関節炎患者の治療における、トファシチニブの有用性を評価する二重盲検実薬対照プラセボ対照無作為化第III相試験である（Pfizer社の助成による）。
患者登録は、2014年1月～2015年12月に欧米を中心とする126施設で行われ、422例が登録された（373例が試験を完遂）。被験者は、2対2対2対1対1の割合で、トファシチニブ5mg（1日2回）を経口投与する群（107例）、トファシチニブ10mg（1日2回）を経口投与する群（104例）、アダリムマブ40mg（2週ごと）を皮下投与する群（106例）、プラセボを投与し3ヵ月時に盲検下でトファシチニブ5mgに切り替える群（52例）、プラセボを投与し3ヵ月時に盲検下でトファシチニブ10mgに切り替える群（53例）にランダムに割り付けられ、12ヵ月間の追跡が行われた。3ヵ月時の評価では、2つのプラセボ投与群（合計105例）を統合して解析を行った。
主要エンドポイントは、3ヵ月時に米国リウマチ学会（ACR）基準による20％以上の改善（ACR20）が得られた患者の割合、および3ヵ月時の健康評価質問票の機能障害指数（HAQ-DI）のスコア（0～3点、点数が高いほど障害が重度）のベースラインからの変化であった。
ACR20は、68関節中の圧痛関節と66関節中の腫脹関節の数、および5つのドメイン（患者による関節炎の活動性の総合評価、担当医による関節炎の活動性の総合評価、患者による関節炎痛の総合評価［3項目とも視覚アナログ尺度の0～100mmで評価］、HAQ-DIによる障害度、急性期反応物質の値［高感度C反応性蛋白］）のうち3つ以上のベースラインから20％以上の改善と定義した。HAQ-DIスコアは、ベースラインからの0.35点の低下を、乾癬性関節の臨床的に重要な改善の最小値とした。
2つの用量とも、2つの主要エンドポイントを達成
ベースラインの4群の平均年齢は46.9±12.4～49.4±12.6歳、女性が47～60％含まれた。乾癬性関節炎の平均罹病期間は5.3±5.3～7.3±8.2年、HAQ-DIスコアは1.1±0.6～1.2±0.6点であった。付着部炎（Leeds Enthesitis Indexスコア）、腫脹関節数、メトトレキサート使用率（いずれもアダリムマブ群で低い）、グルココルチコイド使用率（トファシチニブ10mg群で低い）を除き、治療群間の背景因子はバランスが取れていた。
3ヵ月時のACR20達成率は、トファシチニブ5mg群が50％、トファシチニブ10mg群が61％と、プラセボ群の33％と比較して有意に改善し（5mgとプラセボの比較：p＝0.01、10mgとプラセボの比較：p＜0.001）、アダリムマブ群は52％であった。3ヵ月時にプラセボをトファシチニブに切り替えたため、12ヵ月時の評価では有意差を認めなかった。
HAQ-DIスコアの平均変化は、トファシチニブ5mg群が－0.35点、トファシチニブ10mg群が－0.40点と、プラセボ群の－0.18点に比べ有意に改善し（5mgとプラセボの比較：p＝0.006、10mgとプラセボの比較：p＜0.001）、アダリムマブ群は－0.38点であった。12ヵ月時の評価では有意な差はなかった。
3ヵ月時までの有害事象の発現率は、トファシチニブ5mg群が39％、トファシチニブ10mg群が45％、アダリムマブ群が46％、プラセボ群は35％で、12ヵ月時までの発現率は、5mg群が66％、10mg群が71％、アダリムマブ群が72％、プラセボからトファシチニブ5mgに切り替えた群は69％、プラセボからトファシチニブ10mgに切り替えた群は64％であり、プラセボ群のほうが低い傾向がみられた。試験期間中に、トファシチニブ投与例でがんが4件、重篤な感染症が3件、帯状疱疹が4件認められた。
著者は、「長期的な有効性や安全性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。
（医学ライター 菅野 守）
