HSD17B13のスプライス変異体rs72613567:TAが、脂肪肝や脂肪性肝炎への進展リスク低下と関連することが、米国・Regeneron Genetics CenterのNoura S. Abul-Husn氏らによる検討で明らかになった。約4万7,000例を対象にした「DiscovEHRヒト遺伝学試験」のエクソーム解析データに加え、複数のコホート試験などを基にした検証結果で、NEJM誌2018年3月22日号で発表された。慢性肝疾患の基礎を成す遺伝要因は、新たな治療ターゲットを明らかにできる可能性があることから、解明への期待が寄せられていた。
ALT・AST値に関連の遺伝子変異体を特定
研究グループは、DiscovEHRヒト遺伝学試験の被験者4万6,544例のエクソーム解析データと電子保健医療記録（EHR）を基に、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値と血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値に関連する遺伝子変異体を特定した。
特定した変異体について、他の3つのコホート（被験者数1万2,527例）で再現性を確認した。そのうえで、DiscovEHR試験と2つの独立コホート（被験者数3万7,173例）で、慢性肝疾患の臨床的診断との関連性を評価した。さらに2,391例のヒト肝臓検体において、肝疾患の病理組織学的重症度との関連についても評価を行った。
アルコール性肝硬変、rs72613567:TAでリスク低下
肝脂肪滴蛋白17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素13をコードする「
HSD17B13」のスプライス変異体（rs72613567:TA）が、ALT低下（p＝4.2×10
-12）とAST低下（p＝6.2×10
-10）と関連していることが確認された。
DiscovEHR試験の被験者について調べたところ、同変異体はアルコール性肝障害のリスク低下や（ヘテロ接合では42％低下［95％信頼区間[CI]：20～58］、ホモ接合では53％低下［95％CI：3～77］）、非アルコール性肝障害のリスク低下（それぞれ、17％［95％CI：8～25］と30％［同：13～43］の低下）と関連が認められた。
また同変異体は、アルコール性肝硬変のリスク低下や（それぞれ42％［95％CI：14～61］と73％［同：15～91］の低下）、非アルコール性肝硬変のリスク低下（それぞれ26％［95％CI：7～40］と49％［同：15～69］の低下）と関連した。こうしたリスク低下との関連性については、2つの独立コホートでも確認された。
ヒト肝臓検体による評価では、rs72613567:TAは非アルコール性脂肪性肝炎のリスク低下と関連していたものの、脂肪肝のリスク低下とは関連がなかった。
rs72613567:TAは、肝損傷リスクを増加する
PNPLA3 p.I148Mアレルによる肝損傷を軽減し、不安定で正常より短い蛋白となり、酵素活性が低下した。
（医療ジャーナリスト 當麻 あづさ）
