従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）で効果不十分の中等度～重度活動性関節リウマチ患者において、JAK1阻害薬upadacitinibの15mgまたは30mgの併用投与により、12週時の臨床的改善が認められた。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のGerd R. Burmester氏らが、35ヵ国150施設で実施された無作為化二重盲検第III相臨床試験「SELECT-NEXT試験」の結果を報告した。upadacitinibは、中等度～重度関節リウマチ患者を対象とした第II相臨床試験において、即放性製剤1日2回投与の有効性が確認され、第III相試験のために1日1回投与の徐放性製剤が開発された。Lancet誌オンライン版2018年6月13日号掲載の報告。
upadacitinib 15mgおよび30mgの有効性および安全性をプラセボと比較
SELECT-NEXT試験の対象は、csDMARDを3ヵ月以上投与され（試験登録前4週間以上は継続投与）、1種類以上のcsDMARD（メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド）で十分な効果が得られなかった18歳以上の活動性関節リウマチ患者。双方向自動応答技術（interactive response technology：IRT）を用い、upadacitinib 15mg群、30mg群または各プラセボ群に2対2対1対1の割合で無作為に割り付けし、csDMARDと併用して1日1回12週間投与した。患者、研究者、資金提供者は割り付けに関して盲検化された。プラセボ群には、12週以降は事前に定義された割り付けに従いupadacitinib 15mgまたは30mgを投与した。
主要評価項目は、12週時における米国リウマチ学会基準の20％改善（ACR20）を達成した患者の割合、ならびに、C反応性蛋白値に基づく28関節疾患活動性スコア（DAS28-CRP）が3.2以下の患者の割合である。有効性解析対象は、無作為化され少なくとも1回以上治験薬の投与を受けた全患者（full analysis set）とし、主要評価項目についてはnon-responder imputation法（評価が得られなかった症例はノンレスポンダーとして補完）を用いた。
upadacitinibは両用量群で主要評価項目を達成
2015年12月17日～2016年12月22日に、1,083例が適格性を評価され、そのうち661例が、upadacitinib 15mg群（221例）、upadacitinib 30mg群（219例）、プラセボ群（221例）に無作為に割り付けられた。全例が1回以上治験薬の投与を受け、618例（93％）が12週間の治療を完遂した。
12週時にACR20を達成した患者は、upadacitinib 15mg群（141例、64％、95％信頼区間[CI]：58～70％）および30mg群（145例、66％、95％CI：60～73％）が、プラセボ群（79例、36％、95％CI：29～42％）より有意に多かった（各用量群とプラセボ群との比較、p＜0.0001）。DAS28-CRP 3.2以下の患者も同様に、upadacitinib 15mg群（107例、48％、95％CI：42～55％）および30mg群（105例、48％、95％CI：41～55％）が、プラセボ群（38例、17％、95％CI：12～22％）より有意に多かった（各用量群とプラセボ群との比較、p＜0.0001）。
有害事象の発現率は、15mg群57％、30mg群54％、プラセボ群49％で、主な有害事象（いずれかの群で発現率5％以上）は、悪心（15mg群7％、30mg群1％、プラセボ群3％）、鼻咽頭炎（それぞれ5％、6％、4％）、上気道感染（5％、5％、4％）、頭痛（4％、3％、5％）であった。
感染症の発現率は、upadacitinib群がプラセボ群より高かった（15mg群29％、30mg群32％、プラセボ群21％）。帯状疱疹が3例（各群1例）、水痘帯状疱疹ウイルス初感染による肺炎1例（30mg群）、悪性腫瘍2例（ともに30mg群）、主要心血管イベント1例（30mg群）、重症感染症5例（15mg群1例、30mg群3例、プラセボ群1例）が報告された。試験期間中に死亡例の報告はなかった。
（医学ライター 吉尾 幸恵）
