難治性高コレステロール血症患者の治療において、アンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）の完全ヒト化モノクローナル抗体であるevinacumab（高用量）はプラセボに比べ、LDLコレステロール値を50％以上低下させることが、米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のRobert S. Rosenson氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月15日号に掲載された。ANGPTL3は、リポタンパク質リパーゼや血管内皮リパーゼを阻害することで、脂質代謝の調節において重要な役割を担っている。ANGPTL3の機能喪失型変異を有する患者は、LDLコレステロールやトリグリセライド、HDLコレステロールが大幅に低下した低脂血症の表現型を示し、冠動脈疾患のリスクが一般集団より41％低いと報告されている。evinacumabは、第II相概念実証研究の機能解析で、LDL受容体とは独立の機序でLDLコレステロールを低下させる作用が示唆されている。
皮下投与で3用量、静脈内投与で2用量とプラセボを比較
本研究は、難治性高コレステロール血症患者におけるevinacumabの安全性と有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、20ヵ国85施設が参加した（Regeneron Pharmaceuticalsの助成による）。
対象は、年齢18～80歳、難治性高コレステロール血症を有するヘテロ接合性または非ヘテロ接合性の原発性家族性高コレステロール血症で、エゼチミブの有無を問わず、最大耐用量のPCSK9阻害薬またはスタチンに抵抗性の患者であった。難治性高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化による心血管疾患がある場合は70mg/dL以上、ない場合は100mg/dL以上と定義された。
被験者は、evinacumabまたはプラセボを皮下または静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。皮下投与では、450mg/週、300mg/週、300mg/2週、プラセボに1対1対1対1の割合で、静脈内投与では、15mg/kg/4週、5mg/kg/4週、プラセボに1対1対1の割合で割り付けられた。
主要エンドポイントは、ベースラインから16週のLDLコレステロールの変化率とした。
HDLコレステロールも用量依存性に低下
272例が登録され、皮下投与例（163例、平均年齢54±13.2歳、女性62％、ヘテロ接合性72％）ではevinacumab 450mg群に40例、同300mg/週群に43例、同300mg/2週に39例、プラセボ群には41例が、静脈内投与例（109例、54.6±11.0歳、56％、81％）では、15mg/kg/4週群に39例、5mg/kg/4週群に36例、プラセボ群には34例が割り付けられた。全例がPCSK9阻害薬の投与を受けており、44％が最大耐用量のスタチン、30％がエゼチミブの投与を受けていた。
16週の時点で、皮下投与例におけるベースラインからのLDLコレステロール値の変化率の最小二乗平均値の差は、450mg群とプラセボ群が－56.0ポイント、300mg/週群とプラセボ群が－52.9ポイント、300mg/2週群とプラセボ群は－38.5ポイントであった（いずれもp＜0.001）。また、静脈内投与例における変化率の最小二乗平均値の差は、15mg/kg/4週群とプラセボ群が－50.5ポイント（p＜0.001）、5mg/kg/4週群とプラセボ群は－24.2ポイントの差であった。皮下投与例、静脈内投与例とも、2週後にはevinacumab治療への反応が認められ、16週まで維持された。
脂質値は、evinacumabの皮下投与および静脈内投与が、プラセボに比べて実質的に低下した。リポ蛋白(a)を除き、アテローム性リポ蛋白はevinacumabの用量依存性に低下した。
皮下投与例におけるHDLコレステロールの16週時のベースラインからの変化は、450mg群が－27.9％、300mg/週群が－30.3％、300mg/2週は－19.5％であり、プラセボ群は－1.7％であった。また、静脈内投与例では、15mg/kg/4週群が－31.4％、5mg/kg/4週群は－14.9％であり、プラセボ群は1.9％だった。
治療期間中の有害事象の発生率は各群54～84％の範囲であり、重篤な有害事象の発生率は3～16％の範囲であった。治療中止の原因となった有害事象は、3～6％で発生した。
著者は、「これらの結果は、ANGPTL3の阻害による、心血管疾患に対する潜在的な有益性を支持するものである」と結論し、「evinacumabで観察されたHDLコレステロール低下の重要性はまだ十分に解明されていないが、自然発生的な遺伝学的ANGPTL3欠損症の患者では、低HDLコレステロールは心血管疾患のリスク増大とは関連がなかったと報告されている」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
