オートファジー（自食作用）は哺乳類細胞における主要な細胞内分解経路であり、その異常は神経変性からがんまで、複雑なヒトの疾患と広く関連しているが、先天性のオートファジー障害はまれだという。英国・ニューカッスル大学のJack J. Collier氏らは、オートファジーに必須のエフェクター酵素で、既知の機能を持つパラログのないオートファジー関連（ATG7）遺伝子が、著しく減少あるいは完全に欠損した状態で生存している神経発達障害の患者を特定した。NEJM誌2021年6月24日号掲載の報告。
血縁関係のない5家族の12例で、治療に結び付く知見
研究グループは、血縁関係のない5つの家族の、運動失調と発育遅延がみられる12例を対象に、遺伝学的解析、臨床的解析および神経画像解析を行い、患者由来の線維芽細胞と骨格筋生検標本、マウス胚性線維芽細胞、酵母を用いて病態の発生機序を検討した（英国・ウェルカム・トラスト・ミトコンドリア研究センターなどの助成による）。
ヒト
ATG7は、古典的な分解型オートファジーに不可欠の蛋白をコードする中心的なオートファジー関連遺伝子であるが、エクソームシークエンス解析により、この遺伝子に有害な劣性変異が見つかった。
5家族の12例は、それぞれ異なる
ATG7変異を持っており、脳や筋肉、内分泌の複雑な神経発達障害がみられた。また、小脳および脳梁の異常や、さまざまな程度の顔面異形症が認められた。これらの患者は、
ATG7蛋白の減少または欠損によって、オートファジーフラックス（autophagic flux）が障害された状態で生存していた。
一方、オートファジーによる異物の隔離は著しく減少していたが、基底レベルのオートファジーが機能している証拠は、
ATG7を欠損した線維芽細胞や骨格筋で容易に特定された。また、さまざまなモデル系において、有害な
ATG7変異で相補すると、野生型
ATG7の再導入に比べて、オートファジー機能は低下または欠損した。
著者は、「これらのデータは、
ATG7の有害な二対立遺伝子変異によるオートファジーの障害が、神経系、筋肉系、内分泌系の機能低下を伴う神経発達障害の原因であることを示唆する。マウスでは、神経系のオートファジーを選択的に回復させることで、周産期致死が回避可能との報告があり、これを考慮すると、オートファジー障害に起因する疾患を持つ患者においても、同様の神経系オートファジーの回復が、重要な治療戦略となる可能性がある」としている。
（医学ライター 菅野 守）
