赤血球増加症と多発性パラガングリオーマを有するPacak-Zhuang症候群の16歳女性患者において、低酸素誘導因子2α（HIF2α）阻害薬belzutifan治療により、高血圧、頭痛、および長期にわたる赤血球増加症の解消とともに、迅速かつ持続的な腫瘍縮退効果がもたらされたことを、米国・ダナファーバーがん研究所（DFCI）のJunne Kamihara氏らが報告した。Pacak-Zhuang症候群は、HIF2αをコードする遺伝子（EPAS1）の活性化変異によって引き起こされるまれな疾患で、生殖細胞系列の遺伝子検査で検出されることはほとんどなく、患者は幼少期に赤血球増加症を呈し、その後に複数の再発性および転移性のパラガングリオーマを発症する。小児期に発症した患者は複数の複雑な治療を受けることになるが、症候群の根本的な遺伝的原因を標的とする治療選択肢は限られていた。今回の結果を踏まえて著者は、「分子標的薬のレパートリーが増える中で、その長期的な効果を徹底的に調査することにより、腫瘍素因症候群の子供と大人におけるケアの目標はスクリーニングと早期発見から、将来的に腫瘍の治療、さらに予防へとシフトする可能性があるだろう」と述べている。NEJM誌2021年11月25日号掲載の報告。
14歳時に臨床診断、16歳時に再発を認めbelzutifan治療（1日120mg）を開始
研究グループが報告した、Pacak-Zhuang症候群におけるbelzutifan治療評価は、16歳の女性患者を対象に行われた。
患者が初発症状（一過性脳虚血による左側脱力と複視）を呈したのは6歳時で、9歳時に赤血球増加症に関連すると推定される高血圧症に対する降圧療法を開始、14歳時に複数の腫瘍がみつかり切除が行われた。病理所見で少なくとも8つのパラガングリオーマが確認されている。その後に研究グループの小児がん遺伝リスクプログラムに紹介され、3世代家族歴の聴取が陰性であったこと、赤血球増加症と新規パラガングリオーマの同時罹患などを踏まえてPacak-Zhuang症候群と臨床診断された。
術後に降圧薬投与は中止となったが、2年後の16歳時に頭痛および高血圧症の再発、赤血球増加症の悪化、画像診断で腫瘍の存在が確認され、治療オプションが検討されbelzutifan治療（1日120mg）が開始された。投与量は、成人進行腎細胞がんを対象とした第II相試験の推奨用量に基づいている。
治療開始17日時点で症状軽減、腫瘍の縮退を確認
belzutifan治療開始9日後に、Pacak-Zhuang症候群で上昇が認められる血漿中ノルメタネフリン値（16.2→5.7nmol/L）とクロモグラニンA値（642→136ng/L）が劇的に低下、赤血球増加症も速やかに軽減し、17日目までにヘモグロビン値は正常範囲に低下した。
それらに伴い、belzutifan治療開始後10日までに頭痛症状が解消され高血圧症が改善。降圧薬は3ヵ月後に中止に至った。
治療24ヵ月後において、Pacak-Zhuang症候群の一部の患者にみられるソマトスタチノーマは認められなかった。
画像診断では、治療開始11日前の時点では左副腎腫瘍（2.4×2.6cm）、大動静脈瘤（1.3×1.3cm）、および2つの小軟部腫瘍（＜1cm径）が存在していたが、これらは治療開始17日後にはわずかだが縮退を認め、56日時点では明らかに縮退し大動静脈瘤や後腹膜腫瘍はかろうじて認められる程度になっていた。696日時点のMRIでは左副腎腫瘍は1.2×0.7cmまで縮退し、正常な副腎組織が大半を占めていることが確認された。
安全性については、治療24ヵ月時点までに報告された副作用は最小限にとどまり、有害事象Grade1/2のみであった。
belzutifan治療は本報告時点で継続中である。
（ケアネット）
