エンドセリン経路の遮断による降圧作用が示唆されているが、現時点では治療標的とはなっていない。オーストラリア・西オーストラリア大学のMarkus P. Schlaich氏らは「PRECISION試験」において、二重エンドセリン受容体拮抗薬aprocitentanは治療抵抗性高血圧患者で良好な忍容性を示し、4週の時点での収縮期血圧（SBP）がプラセボに比べ有意に低下し、その効果は40週目まで持続したと報告した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年11月7日号に掲載された。
3部構成の無作為化第III相試験
PRECISION試験は、欧州、北米、アジア、オーストラリアの22ヵ国193施設が参加した無作為化第III相試験であり、2018年6月～2022年4月の期間に参加者の登録が行われた（Idorsia PharmaceuticalsとJanssen Biotechの助成を受けた）。
対象は、利尿薬を含むクラスの異なる3種の降圧薬から成る標準化された基礎治療を受けたが、診察室での座位SBPが140mmHg以上の患者であった。
試験は連続する3部から成り、パート1は4週間の二重盲検無作為化プラセボ対照の期間で、患者は標準化基礎治療に加えaprocitentan 12.5mg、同25mg、プラセボの1日1回経口投与を受ける群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。パート2は32週間の単盲検（患者）の期間で、すべての患者がaprocitentan 25mgの投与を受けた。パート3は12週間の二重盲検無作為化プラセボ対照の投与中止期で、再度無作為化が行われ、患者はaprocitentan 25mg群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。
主要エンドポイントは、パート1のベースラインから4週目までの診察室座位SBP、主な副次エンドポイントはパート3のベースライン（36週目）から4週目（40週目）までの診察室座位SBPの変化であった。そのほか副次エンドポイントには、24時間時間自由行動下SBPの変化などが含まれた。
4週時の24時間自由行動下SBPも良好
730例が登録され、このうち704例（96％）がパート1を、703例のうち613例（87％）がパート2を、613例のうち577例（94％）がパート3を完遂した。730例のうちaprocitentan 12.5mg群が243例（平均年齢61.2歳、男性59％）、同25mg群が243例（61.7歳、60％）、プラセボ群は244例（62.2歳、59％）であった。
パート1の4週時におけるSBPの最小二乗平均（SE）変化は、aprocitentan 12.5mg群が－15.3（0.9）mmHg、同25mg群が－15.2（0.9）mmHg、プラセボ群は－11.5（0.9）mmHgであった。プラセボ群との差は、aprocitentan 12.5mg群が－3.8（1.3）mmHg（97.5％信頼区間[CI]：－6.8～－0.8、p＝0.0042）、同25mg群は－3.7（1.3）mmHg（－6.7～－0.8、p＝0.0046）と、いずれも有意に低下した。
パート1の4週時における、24時間自由行動下SBPのプラセボ群との差は、aprocitentan 12.5mg群が－4.2mmHg（95％CI：－6.2～－2.1）、同25mg群は－5.9mmHg（－7.9～－3.8）であった。
パート3の4週（40週）時におけるSBP（主な副次エンドポイント）は、aprocitentan 25mgに比べプラセボ群で有意に高かった（5.8mmHg、95％CI：3.7～7.9、p＜0.0001）。
パート1の4週間で発現した最も頻度の高い有害事象は浮腫/体液貯留で、aprocitentan 12.5mg群が9.1％、同25mg群が18.4％、プラセボ群は2.1％で認められた。試験期間中に治療関連死が11例（心血管死5例、新型コロナウイルス感染症関連死5例、腸穿孔1例）でみられたが、担当医によって試験薬関連と判定されたものはなかった。
著者は、「本研究により、aprocitentanによる二重エンドセリン受容体の遮断は、ガイドラインで推奨されている3剤併用降圧治療との併用で、良好な忍容性とともに、診察室および自由行動下の血圧の双方に持続的な降圧効果をもたらす有効な治療法であることが確立された」としている。
（医学ライター 菅野 守）
