再発または難治性の慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）の治療において、第2世代のブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬であるzanubrutinibは第1世代BTK阻害薬イブルチニブと比較して、無増悪生存期間が有意に優れ、心臓の有害事象が少ないことが、米国・ダナ・ファーバーがん研究所のJennifer R. Brown氏らが実施した「ALPINE試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年12月13日号で報告された。
15ヵ国の無作為化第III相試験
ALPINE試験は、北米、欧州、アジア太平洋地域の15ヵ国113施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2018年11月～2020年12月の期間に患者の登録が行われた（BeiGeneの助成を受けた）。
対象は、年齢18歳以上、International Workshop on CLLの基準を満たすCLLまたはSLLと確定診断され、再発または1ライン以上の治療を受けた難治性の病変を有する患者であった。
被験者は、zanubrutinib（160mg、1日2回）またはイブルチニブ（420mg、1日1回）を投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。投与は、病勢進行または許容できない毒性の発現まで継続された。
主要評価項目である奏効は、事前に規定された中間解析で、zanubrutinib群がイブルチニブ群よりも有意に優れることが、すでに報告されている。今回は、主な副次評価項目である無増悪生存の評価が行われた。
担当医と独立判定委員会で同程度の無増悪生存
652例が登録され、zanubrutinib群に327例、イブルチニブ群に325例が割り付けられた。年齢中央値はそれぞれ67歳（範囲35～90）および68歳（35～89）で、女性が34.9％および28.6％であった。前治療ライン数中央値は、それぞれ1（範囲：1～6）および1（1～12）だった。
追跡期間中央値29.6ヵ月の時点で、担当医評価による病勢進行または死亡は、zanubrutinib群が26.6％（87/327例）、イブルチニブ群は36.3％（118/325例）で発生し、無増悪生存はzanubrutinib群で有意に良好であった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.86、p＝0.002）。独立判定委員会の評価による無増悪生存も、同様の結果であった。
また、担当医評価による24ヵ月時の無増悪生存の割合は、zanubrutinib群が78.4％、イブルチニブ群は65.9％であった。無増悪生存期間中央値は、それぞれ未到達および34.2ヵ月（95％CI：33.3～評価不能）だった。
さらに、17p欠失または
TP53変異を伴う、あるいはこれら双方を有する患者では、zanubrutinib群はイブルチニブ群よりも無増悪生存が優れた（病勢進行または死亡の割合32.0％［24/75例］vs.48.0％［36/75例］、HR：0.53、95％CI：0.31～0.88）。これ以外の主なサブグループでも、無増悪生存は一貫してzanubrutinib群で良好であった。
奏効割合は、zanubrutinib群がイブルチニブ群よりも高かった（83.5％ vs.74.2％）。データカットオフ時の死亡の割合はzanubrutinib群で低かったが（14.7％［48/327例］vs. 18.5％［60/325例］、死亡のHR：0.76、95％CI：0.51～1.11）、両群とも全生存期間中央値には未到達だった。
安全性プロファイルはzanubrutinib群がイブルチニブ群に比べ良好であった。重篤な有害事象の発現率はそれぞれ42.0％および50.0％で、このうち用量減量の原因となった有害事象は12.3％および17.0％、投与中止の原因となったのは15.4％および22.2％、死亡の原因となったのは10.2％および11.1％だった。
頻度の高いGrade3以上の有害事象は、好中球数減少（zanubrutinib群16.0％ vs.イブルチニブ群13.9％）と高血圧（14.8％ vs.11.1％）であった。心疾患は、zanubrutinib群で21.3％に発現したのに対し、イブルチニブ群では29.6％に認められ、このうち投与中止の原因となったのはそれぞれ1例（0.3％）および14例（4.3％）だった。新たな安全性シグナルは観察されなかった。
著者は、「生存に関する差を明らかにするには、さらに長期の追跡を要する」としている。
（医学ライター 菅野 守）
