先行研究でセフェピム（CFPM）は神経機能障害を、タゾバクタム・ピペラシリン（TAZ/PIPC）は急性腎障害を引き起こす可能性が指摘されている。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのEdward T. Qian氏らは「ACORN試験」において、急性感染症で入院した成人患者を対象に、これら2つの抗菌薬が神経機能障害または急性腎障害のリスクに及ぼす影響を評価し、タゾバクタム・ピペラシリンは急性腎障害および死亡のリスクを増加させなかったが、神経機能障害のリスクはセフェピムのほうが高かったことを報告した。研究の成果は、JAMA誌2023年10月24・31日の合併号に掲載された。
米国の単施設の実践的な無作為化試験
ACORN試験は、セフェピムとタゾバクタム・ピペラシリンの安全性の評価を目的に、ヴァンダービルト大学医療センターの救急診療部（ED）または集中治療室（ICU）に入院した感染症疑いの成人患者を対象に行われた実践的な非盲検無作為化試験であり、試験期間は2021年11月～2022年10月であった（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成を受けた）。
年齢18歳以上で、来院後12時間以内にEDまたはICUで医師により抗緑膿菌セファロスポリン系またはペニシリン系の抗菌薬がオーダーされた患者を、セフェピムまたはタゾバクタム・ピペラシリンを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。
主要アウトカムは、14日目までの急性腎障害の最重度の病期または死亡とし、5段階（0［急性腎障害なしの生存］～4［死亡］）の順序尺度で評価した。副次アウトカムは、14日目の時点での主要有害腎イベント（死亡、新規腎代替療法、持続性腎機能不全などの複合）と、14日目までのせん妄および昏睡のない生存日数で評価した神経機能障害であった。
セフェピムの神経毒性、腎機能低下や敗血症で多いとの報告も
2,511例を主要アウトカムの解析の対象とした。年齢中央値は58歳（四分位範囲[IQR]：43～69）、42.7％が女性であった。94.7％はEDでの登録で、77.2％は登録時にバンコマイシンの投与を受けており、来院から登録までの時間中央値は1.2時間（IQR：0.4～3.5）、54.2％が敗血症で、最も多く疑われた感染源は腹腔内と肺であった。セフェピム群に1,214例、タゾバクタム・ピペラシリン群に1,297例を割り付けた。
最重度の急性腎障害または死亡は、セフェピム群ではステージ3の急性腎障害が85例（7.0％）、死亡が92例（7.6％）で、タゾバクタム・ピペラシリン群ではそれぞれ97例（7.5％）、78例（6.0％）で発生し、両群間に有意な差を認めなかった（オッズ比[OR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.80～1.13、p＝0.56）。
14日目の時点での主要有害腎イベントは、セフェピム群が124例（10.2％）、タゾバクタム・ピペラシリン群は114例（8.8％）で発生し、両群間に有意差はなかった（絶対群間差：1.4％、95％CI：－1.0～3.8）。
14日以内にせん妄および昏睡のない平均生存日数は、タゾバクタム・ピペラシリン群が12.2（SD 4.3）日であったのに対し、セフェピム群は11.9（SD 4.6）日と短かった（OR：0.79、95％CI：0.65～0.95）。また、14日目までに、セフェピム群の252例（20.8％）とタゾバクタム・ピペラシリン群の225例（17.3％）が、せん妄または昏睡を経験した（絶対群間差：3.4％、95％CI：0.3～6.6）。
著者は、「セフェピムは、血液脳関門を通過し、γ-アミノ酪酸受容体に対して濃度依存性の阻害作用を示し、症例集積研究やコホート研究において昏睡、せん妄、脳症、痙攣などの神経毒性を伴うことが報告されている。また、セフェピムによる神経毒性は、腎機能が低下している患者や、敗血症のような血液脳関門が障害された病態の患者で、より高頻度に発現するとの報告がある」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
