リポ蛋白（a）値の上昇は、主要有害心血管イベントや石灰化大動脈弁狭窄症の発症と関連する。循環血中のリポ蛋白（a）濃度は、ほとんどが遺伝的に決定され、生活習慣の改善やスタチン投与など従来の心血管リスク軽減のアプローチの影響を受けない。米国・Cleveland Clinic Center for Clinical ResearchのSteven E. Nissen氏らは、肝臓でのアポリポ蛋白（a）の合成を抑制することでリポ蛋白（a）の血中濃度を減少させるRNA干渉治療薬lepodisiran（N-アセチルガラクトサミン結合型短鎖干渉RNA）の安全性と有効性について検討を行った。その結果、本薬は忍容性が高く、用量依存性に長期間にわたり血清リポ蛋白（a）濃度を大幅に低下させることが示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年11月12日号に掲載された。
米国とシンガポールの無作為化用量増量第I相試験
本研究は、lepodisiran単回投与の安全性と忍容性、薬物動態、および血中リポ蛋白（a）濃度に及ぼす効果の評価を目的とする無作為化用量増量第I相試験であり、2020年11月～2021年12月に米国とシンガポールの5施設で実施された（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。
年齢18（シンガポールは21）～65歳、心血管疾患がなく（脂質異常症とコントロール良好な高血圧は可）、BMI値18.5～40で、血清リポ蛋白（a）濃度が高い（≧75nmol/Lまたは≧30mg/dL）患者を、プラセボまたは6つの用量（4、12、32、96、304、608mg）のlepodisiranを皮下投与する群に無作為に割り付けた。
主要アウトカムは、lepodisiran単回投与の用量増量の安全性（試験期間中の有害事象、重篤な有害事象）および忍容性とした。副次アウトカムは、投与後168日のlepodisiranの血漿中濃度および最長336日（48週）の追跡期間における空腹時血清リポ蛋白（a）濃度の変化量などであった。
48例（平均年齢46.8［SD 11.6］歳、女性35％、アジア人48％）を登録し、プラセボ群に12例、lepodisiranの各用量群に6例ずつを割り付けた。ベースラインの全体のリポ蛋白（a）濃度中央値は113nmol/L（四分位範囲[IQR]：82～151）、平均BMI値は28.0（SD 5.6）であった。
608mg群で、337日目に94％の低下
重篤な有害事象として、4mg群の1例で投与後141日目に自転車からの転倒による顔面損傷が発生したが、薬剤関連の重篤な有害事象は認められなかった。有害事象はまれで、プラセボ群とlepodisiranの各用量群で全般に同程度の頻度であった。全身性の過敏反応やサイトカイン放出症候群のエピソードは発現しなかった。また、lepodisiranの血漿中濃度は10.5時間以内にピーク値に達し、48時間までには検出不能となった。
ベースラインの各群のリポ蛋白（a）濃度中央値は、次のとおりであった。プラセボ群111nmol/L（IQR：78～134）、lepodisiran 4mg群78nmol/L（50～152）、同12mg群97nmol/L（86～107）、同32mg群120nmol/L（110～188）、同96mg群167nmol/L（124～189）、同304mg群96nmol/L（72～132）、同608mg群130nmol/L（87～151）。
ベースラインから337日目までのリポ蛋白（a）濃度の最大の変化量の割合中央値は、次のとおりであり、lepodisiran群では用量依存性に低下した。プラセボ群－5％（IQR：－16～11）、lepodisiran 4mg群－41％（－47～－20）、同12mg群－59％（－66～－53）、同32mg群－76％（－76～－75）、同96mg群－90％（－94～－85）、同304mg群－96％（－98～－95）、同608mg群－97％（－98～－96）。
リポ蛋白（a）値の変化量の割合が大きい状態は、lepodisiranの高用量群でより長期に持続した。304mg群では、29～225日目までリポ蛋白（a）値が90％以上低下した状態が持続し、608mg群では、29～281日目まで定量化の下限値を下回り、22～337日目まで90％以上低下した状態が持続した。337日目の時点でのlepodisiran 608mg群におけるリポ蛋白（a）濃度の変化量中央値は－94％（－94～－85）だった。
著者は、「これらの知見は、lepodisiranの研究の継続を支持するものである」とし、「本試験では、最大の用量でも48時間後にはlepodisiranが血漿中に存在しなくなったが、リポ蛋白（a）濃度に対する効果ははるかに長く持続しており、年に1～2回の投与で高度なリポ蛋白（a）低下効果を達成する可能性がある」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
