心血管イベントのリスクが高く、リポ蛋白(a)濃度が上昇した患者において、プラセボと比較して経口低分子リポ蛋白(a)阻害薬muvalaplinは、12週間の投与でリポ蛋白(a)を大幅に減少させ、忍容性も良好であることが、オーストラリア・モナシュ大学のStephen J. Nicholls氏らが実施した「KRAKEN試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年11月18日号で報告された。
国際的な無作為化プラセボ対照第II相試験
KRAKEN試験は、リポ蛋白(a)濃度が上昇した患者におけるmuvalaplinのリポ蛋白(a)抑制効果の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2022年12月～2023年11月に日本を含む8ヵ国43施設で患者の無作為化を行った（Eli Lilly and Companyの助成を受けた）。
年齢40歳以上で心血管イベントのリスクが高く、リポ蛋白(a)濃度が175nmol/L以上の患者233例（年齢中央値66歳、女性33％）を対象とした。心血管リスクが高い状態は、冠動脈疾患、虚血性脳卒中または末梢動脈疾患の既往歴があるか、2型糖尿病、家族性高コレステロール血症を有する場合と定義した。
これらの患者を、muvalaplin 10mg/日（34例）、同60mg/日（64例）、同240mg/日（68例）、またはプラセボ（67例）を12週間経口投与する4つの群に無作為に割り付けた。
主要エンドポイントは、12週の時点におけるリポ蛋白(a)のモル濃度のベースラインからのプラセボで補正した変化率とし、インタクトなリポ蛋白(a)の測定法と従来のアポリポ蛋白(a)ベースの測定法を用いて評価した。
アポリポ蛋白Bも用量依存性に低下
インタクトなリポ蛋白(a)測定法では、プラセボ群と比較したmuvalaplin群のリポ蛋白(a)濃度のプラセボ群で補正した低下率は、10mg/日群で47.6％（95％信頼区間[CI]：35.1～57.7）、60mg/日群で81.7％（78.1～84.6）、240mg/日群で85.8％（83.1～88.0）であった。また、アポリポ蛋白(a)測定法による低下率は、それぞれ40.4％（28.3～50.5）、70.0％（65.0～74.2）、68.9％（63.8～73.3）だった。
副次エンドポイントであるアポリポ蛋白Bのベースラインから12週までの変化率は、プラセボ群に比べ用量依存性に低下し、muvalaplin 10mg群で8.9％（95％CI：－2.2～18.8）、60mg群で13.1％（4.4～20.9）、240mg群で16.1％（7.8～23.7）の低下率であった。
高感度C反応性蛋白については、muvalaplinの3つ用量群のいずれにおいてもプラセボ群と比較して有意な変化はみられなかった。
安全性、忍容性に関する懸念は認めなかった
安全性および忍容性に関する懸念は、muvalaplinのいずれの用量にも認めなかった。試験期間中の治療関連有害事象の発現は3つの用量で同程度（49.2～52.9％）、重篤な有害事象は3用量とも6％未満（2.9～5.9％）であり、試験薬の投与中止に至った有害事象は240mg/日群で6例（8.8％）にみられた。
いずれかの用量群で少なくとも5％の患者に発現した治療関連有害事象は、下痢、悪心、インフルエンザ、背部痛、筋肉痛、貧血などであった。
著者は、「市販のリポ蛋白(a)測定法では、muvalaplinと結合したアポリポ蛋白(a)や遊離アポリポ蛋白(a)に加えて、インタクトなリポ蛋白(a)粒子中のアポリポ蛋白Bと結合したアポリポ蛋白(a)を測定するため、muvalaplinのような薬剤によるリポ蛋白(a)の低下の程度を過小評価する可能性があるが、インタクトなリポ蛋白(a)測定法は臨床では使用できず、まだ広く評価されていない」「muvalaplinが臨床イベントを減少させ、心血管疾患の予防において役割を果たすかについては、今後の研究が必要である」としている。
（医学ライター 菅野 守）
