切除不能な転移のない肝細胞がん（HCC）患者において、肝動脈化学塞栓療法（TACE）とレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は、TACE単独療法と比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長した。全生存期間（OS）については、OS率の数値的な改善は示されたが、より長期の追跡調査が必要だとしている。近畿大学医学部の工藤 正俊氏らLEAP-012 investigatorsが、33の国または地域から137施設が参加した第III相無作為化二重盲検試験「LEAP-012試験」の初回中間解析の結果を報告した。TACEは切除不能な転移のないHCCの標準治療であるが、TACEとマルチキナーゼ阻害薬の併用を評価した以前の研究では、臨床結果に有意な改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2025年1月8日号掲載の報告。
TACE＋レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法vs.TACE＋プラセボを比較
LEAP-012試験は、18歳以上、切除不能/転移のないHCCでTACEの適応となる腫瘍を有し、ECOG PSが0または1、Child-Pugh分類Aの患者を対象とした。
研究グループは適格患者を研究施設、α-フェトプロテイン値、ECOG PS、アルブミン-ビリルビン（ALBI）グレードおよび腫瘍量で層別化し、TACE＋レンバチニブ（体重60kg以上：12mg、体重60kg未満：8mg、1日1回経口投与）＋ペムブロリズマブ（400mgを6週ごとに静脈内投与、最長2年間）群、またはTACE＋プラセボ（経口および静脈内投与）群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。
主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（有意水準片側p＝0.025）、およびITT集団におけるOS（有意水準片側p＝0.0012）とした。安全性は、試験治療を少なくとも1回受けた全患者（as-treated集団）で評価した。
PFS、併用群14.6ヵ月vs.プラセボ群10.0ヵ月
2020年5月22日～2023年1月11日の期間に、847例がスクリーニングされ、そのうち480例（57％）が無作為に割り付けられた（レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群237例、プラセボ群243例、ITT集団）。
年齢中央値は66歳（四分位範囲[IQR]：58～73）で、女性82例（17％）、男性398例（83％）、白人98例（20％）、アジア人347例（72％）、黒人/アフリカ系米国人4例（1％）、アメリカインディアン/アラスカ先住民5例（1％）であった。
データカットオフ時点（2024年1月30日、追跡期間中央値25.6ヵ月［IQR：19.5～32.4］）において、PFS中央値はレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群14.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～16.7、イベント数132件［死亡20件、増悪112件］）、プラセボ群10.0ヵ月（8.1～12.2、154件［8件、146件］）、ハザード比（HR）は0.66（95％CI：0.51～0.84、片側p＝0.0002）であった。
データカットオフ時点で、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群の237例中69例（29％）、プラセボ群の243例中82例（34％）が死亡しており、24ヵ月OS率はレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群75％（95％CI：68～80）、プラセボ群69％（62～74）であった（HR：0.80、95％CI：0.57～1.11、片側p＝0.087）。
Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群で169/237例（71％）、プラセボ群で76/241例（32％）に発現し、主な事象は高血圧（それぞれ57例［24％］、18例［7％］）および血小板数減少（27例［11％］、15例［6％］）であった。TRAEによる死亡は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群で4例（2％）（肝不全、消化管出血、筋炎、免疫性肝炎が各1例）、プラセボ群で1例（＜1％）（脳幹出血）が報告された。
（医学ライター 吉尾 幸恵）
