虚血性脳卒中が疑われるすべての患者では、入院前の救急車内でのプラセボ投与と比較して神経保護薬nerinetideは、神経学的機能アウトカムを改善しないものの、症状発現から3時間以内に再灌流療法が選択された急性期虚血性脳卒中確定例では有効である可能性があることが、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のJim Christenson氏らが実施した「FRONTIER試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌2025年2月15日号で報告された。
カナダ2州の無作為化プラセボ対照第II相試験
FRONTIER試験は、急性期脳卒中が疑われる徴候や症状を呈するすべての患者、および虚血性脳卒中が確認された患者のアウトカムを改善するために、血栓溶解療法や血管内血栓除去術による通常の治療に加えて、入院前の環境でnerinetideを投与する早期治療が有効か否かの検証を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2015年3月～2023年3月に、カナダのオンタリオ州とブリティッシュコロンビア州の7施設で患者を登録した（Brain CanadaとNoNOの助成を受けた）。
年齢40～95歳、重症の脳卒中が疑われ、発症から3時間以内に試験薬の投与が可能で、Los Angeles Motor Scale（LAMS、0［症状なし］～5［最も重度の症状］点）の重症度スコアが2～5点の患者を対象とした。被験者を、nerinetide（2.6mg/kg）を静脈内投与する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けた。救急隊員、病院の医療提供者、アウトカムの評価者には割り付け情報は知らされなかった。
主要アウトカムは、90日時点における修正Rankinスケール（mRS）スコア（0［症状なし］～6［死亡］点）に基づくレスポンダー（mRSが0～2点と定義。LAMSが2～3点でmRSが0～1点の80歳未満の患者を除く）とした。
虚血性脳卒中患者では良好な傾向
532例を登録し、nerinetide群に265例、プラセボ群に267例を割り付けた。脳卒中が疑われた修正ITT（mITT）集団（nerinetide群254例、プラセボ群253例）には、急性期虚血性脳卒中321例（63％）、頭蓋内出血93例（18％）、一過性脳虚血発作44例（9％）、脳卒中類似疾患49例（10％）が含まれた。
症状発現から治療開始までの時間中央値は64分（四分位範囲[IQR]：47～100）であった。また、プラセボ群に比べnerinetide群は脳卒中の重症度が高かった（mITT集団におけるNIHSSスコア中央値：nerinetide群12点［IQR：5～19］vs.プラセボ群10点［4～18］、急性期虚血性脳卒中のサブグループのNIHSSスコア中央値：14点［7～19］vs.10点［4～18］）。
主要アウトカムである90日後の事前に規定された二分法（sliding dichotomy）による良好な機能アウトカムは、nerinetide群254例中145例（57％）、プラセボ群253例中147例（58％）で達成し、両群間に有意な差を認めなかった（補正後オッズ比[OR]：1.05［95％信頼区間[CI]：0.73～1.51］、補正後リスク比：1.04［95％CI：0.85～1.25］）。
虚血性脳卒中の確定例302例の解析では、病院到着時NHISSスコアと年齢で補正した機能アウトカムは、nerinetide群で良好な傾向がみられた（OR：1.53［95％CI：0.93～2.52］、リスク比：1.21［95％CI：0.97～1.52］）。また、再灌流療法（血栓溶解療法または血管内血栓除去療法、あるいはこれら両方）を受けた患者では、機能アウトカムに関して改善が得られた（補正後OR：1.84［95％CI：1.03～3.28］、補正後リスク比：1.29［95％CI：1.01～1.65］）ため、今後、検討を進める必要がある。
安全性に関する懸念はなかった
出血性脳卒中および再灌流が得られなかった急性期虚血性脳卒中患者では、nerinetideによる明確な有益性は確認されなかった。
少なくとも1つの重篤な治療関連有害事象を発現した患者は、nerinetide群が93例（35％）、プラセボ群は97例（36％）であった。重篤な神経系の疾患はそれぞれ30例（11％）および40例（15％）に、重篤なせん妄は93例（35％）および97例（36％）に認めた。nerinetide群で死亡率の上昇や脳卒中の悪化は確認されなかった。
著者は、「本試験は、院外の救急車の中で救急隊員が患者を登録し、試験薬を投与することの実行可能性を示した」「この方法は、症状発現から登録までの間隔が短いという利点があったが、不均一な患者集団を登録するという欠点があり、多くの患者が急性期虚血性脳卒中以外の診断を受けたため、試験全体の統計学的検出力が低下した」「nerinetideは、急性期虚血性脳卒中患者において再灌流療法の補助として臨床的有益性をもたらす可能性がある」「神経保護薬は、動脈再疎通に先立ち、虚血の続く早い時期に投与するととくに有効であるという仮説は、今後の試験で検証する必要がある」としている。
（医学ライター 菅野 守）
