選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の長期使用では、肥満症および糖尿病のリスク増大が知られているが、これまで、SSRIがインスリン抵抗性の直接的な誘発因子であるのかといった病態生理学的意義については、ほとんど明らかとなっていなかった。今回、イスラエル・ワイツマン科学研究所のRoi Isaac氏らによるマウス試験の結果、SSRIが膵臓のβ細胞におけるインスリン・シグナル伝達を直接的に阻害している所見が示された。著者は、「SSRIはインスリン抵抗性の状態から顕性糖尿病への移行を加速している可能性がある」と結論している。
SSRIがインスリン分泌を阻害
実証試験は、マウス膵島あるいはMin6β細胞の培養株（2時間）で、SSRIがインスリン受容体基質（IRS）-2のインスリン誘発チロシン・リン酸化反応を阻害し、その下流に位置するAktおよびS6K1の活性阻害が示されるかについて検証した。SSRIは、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリンが用いられた。
SSRIに関する実証実験の主な結果は以下のとおり。
・阻害は、用量依存的（最大半減期効果：～15-20μM）であり、IRSキナーゼGSK3βの急速リン酸化および活性との相関を示した。
・GSK3β-siRNAsの投与により、SSRIの阻害効果は消失した。
・30μMのSSRIによるIRS-2活性の阻害は、マウスおよびヒトの膵島からのグルコース刺激インスリン分泌の顕著な阻害と関連していた。
・ベーシックなインスリン分泌促進薬（KCI、Arg）は、これらの薬品による影響を受けなかった。
・Min6細胞のセルトラリン長期治療（16時間）は、iNOSを誘発した。すなわち、ERストレスの活性と小胞体ストレス応答（unfolded protein response：UPR）の惹起であり、それらはATF4とCHOPの転写の亢進によって示される。これによってアポトーシスが惹起され、カスパーゼ3/7を亢進し、β細胞死に至る。
・以上の所見は、SSRIは、GSK3βの活性化によりIRSの機能とインスリン活性を阻害することを意味する。さらには、SSRIが、インスリン分泌を阻害し、UPRを惹起し、アポトーシスを引き起こして、β細胞の死滅を誘発することを示唆する。
・SSRIは、インスリン抵抗性を促進する一方でインスリン分泌を阻害しており、インスリン抵抗性の状態から顕性糖尿病への移行を加速している可能性がある。
（ケアネット）
