ブロナンセリンの薬理学的メカニズムを再考する

　

　ブロナンセリンはセロトニン5-HT_2A受容体よりもドパミン-D_2/3受容体に対し高い親和性を示し、その他のセロトニン5-HT_2A/ドパミン-D₂受容体アンタゴニストと薬理作用が若干異なる。名城大学の肥田 裕丈氏らは、統合失調症動物モデルを用いてブロナンセリンの視覚認知ならびに記憶障害に対する作用とその分子メカニズムを検討した。その結果、ブロナンセリンはフェンシクリジン（PCP）に誘発される視覚認知と記憶の障害を改善すること、その背景にはドパミンD₃受容体とセロトニン5-HT_2A受容体の両方の阻害が関わっていることを示唆した。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2014年8月14日号の掲載報告。

　本研究では、統合失調症動物モデルの認知障害に対するブロナンセリンの作用におけるドパミン-D₃受容体の関与を検討した。さらに、その背景にある分子メカニズムを明らかにするため検討を行った。

　主な結果は以下のとおり。

・ブロナンセリンはオランザピンと同様、新奇物体認識試験（NORT）および内側前頭前皮質（mPFC）における細胞外ドパミン濃度増加などの所見によって証明されるように、PCPに誘発される視覚認知と記憶の障害を大きく改善した。
・DOI（セロトニン5-HT_2A受容体アゴニスト） および7-OH-DPAT（ドパミンD₃受容体アゴニスト）は、ブロナンセリンの作用と拮抗した。
・一方、オランザピン投与時、DOIはその作用と拮抗したが、7-OH-DPATは拮抗作用を示さなかった。
・ブロナンセリンによる改善効果は、SCH23390（ドパミンD₁受容体アンタゴニスト）およびH-89（プロテインキナーゼA[PKA]阻害薬）によっても拮抗された。
・PCP投与マウスについてNORTを実施したところ、ブロナンセリンはmPFCにおけるPKAを介して、Thr¹⁹⁷におけるPKAのリン酸化減少、およびSer⁸⁹⁷におけるNR1（N-メチル-d-アスパラギン酸[NMDA]受容体の必須サブユニット）のリン酸化減少を有意に是正した。
・いずれの群においても、Ser⁸⁹⁶におけるPKCによるNR1リン酸化レベルに差はみられなかった。
・以上より、PCP誘発性認知障害に対するブロナンセリンの改善作用は、mPFCにおいてドパミン-D₃受容体とセロトニン5-HT_2A受容体の両方を阻害することにより、ドパミン作動性神経伝達に続くドパミン-D₁-PKA-NMDA受容体伝達経路の機能に対する間接的な刺激と関連していることが示唆された。

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（ケアネット）