ホモ接合体家族性高コレステロール血症治療に新たな兆し／ウルトラジェニクス

　Ultragenyx Japan（ウルトラジェニクスジャパン）は「エヴキーザ点滴静注液 345mg（一般名：エビナクマブ［遺伝子組換え］、以下エヴキーザ）」の日本における製造販売承認を取得したことを機に、「治療の選択肢が広がるホモ接合体家族性高コレステロール血症―病態、現状の課題及び今後の治療について―」と題したメディアセミナーを2024年3月12日に開催した。

　本セミナーでは、初めに大阪医科薬科大学 循環器センター特務教授 斯波 真理子氏より「病態と新薬への期待」について語られた。

ホモ接合体家族性高コレステロール血症（HoFH）治療の課題

　HoFHは、LDL-C値が370mg/dL以上あるいは小児期より皮膚および腱黄色腫が認められる指定難病であり、若年齢より動脈硬化性心血管疾患を引き起こすことが知られている。LDL-C値を下げるためには、LDL受容体の活性を上昇させることが有効とされ、スタチンやエゼチミブ、PCSK9阻害薬などが用いられている。しかし、HoFHではLDL受容体活性がないあるいはほとんどないため、こうした薬剤を投与しても効果が得られにくい。そのため、HoFHにおいてLDL-C値を低下させる有用な手段として、長い間LDLアフェレシスが用いられてきた。LDLアフェレシスの登場により動脈硬化の進行をある程度抑制できるようになったものの、効果が一時的であることや、体外循環血流量を確保できる年齢になるまでは実施できないという課題が残されていた。

HoFHの治療実態

　わが国におけるHoFHの実態を調査したデータベース研究では、目標LDL-C値に到達できているのは、一次予防（LDL-C値≦100mg/dL）で21.7％、二次予防（LDL-C値≦70mg/dL）で30.5％であったとされている。また、HoFH患者のうち70％が冠動脈疾患を、24％が心臓弁膜症を合併しているとされ1）、現行の治療法では動脈硬化性心血管疾患の予防が困難であることが示唆された。LDL-C値を低下させることで予後改善にもつながる可能性があることから、斯波氏はLDL-C値の厳格なコントロールの重要性を強調した。

　また、HoFHは認知度が低く、診断に至っていないケースが多い。中年になって心筋梗塞を発症し、スタチンやエゼチミブ、PCSK9阻害薬を使用してもLDL-C値が下がらない症例に対して、遺伝子検査をしたらHoFHであったというケースは少なくない。斯波氏は、「HoFHはいかに若年期に診断できるかが重要である」と強く訴えた。

　次いで、Ultragenyx Japanのメディカル・クリニカルオペレーション部門長 飛田 公理氏より「エビナクマブ（遺伝子組換え）について」と題し、エヴキーザの作用機序や臨床試験について語られた。

エヴキーザの推定作用機序

　エヴキーザは、ANGPTL3に特異的に結合して阻害する遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体である。ANGPTL3は肝臓で合成される血中タンパク質で、本剤によって阻害されると、脂質の代謝をコントロールしているリポタンパクリパーゼ（LPL）および血管内皮リパーゼ（EL）の活性が制御される。その結果、超低比重リポタンパク（VLDL）からLDL-Cへの移行を阻害し、LDL-C値を低下させると考えられている。

エヴキーザの臨床試験成績

　エヴキーザは、国際共同第III相試験（R1500-CL-1629試験）、国際共同第III相長期継続試験（R1500-CL-1719試験）、海外第Ib/III相小児試験（R1500-CL-17100試験）の成績を基に製造販売承認申請が行われた。

　国際共同第III相試験（R1500-CL-1629試験）は、日本人10例を含む多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験である。本試験は24週間の二重盲検投与期間と24週間の非盲検投与期間で構成されており、二重盲検投与期間には、患者をエヴキーザ15mg/kgまたはプラセボをそれぞれ4週に1回静脈内投与する群に2：1の割合で無作為化し、治験薬を24週間投与した。本試験の参加者が行っていた基礎治療としての脂質低下療法の内訳は、エヴキーザ群（43例）でスタチン41例（95.3％）、エゼチミブ33例（76.7％）、PCSK9阻害薬34例（79.1％）、ロミタピド11例（25.6％）、LDLアフェレシス14例（32.6％）、プラセボ群（22例）でスタチン20例（90.9％）、エゼチミブ16例（72.7％）、PCSK9阻害薬16例（72.7％）、ロミタピド3例（13.6％）、LDLアフェレシス8例（36.4％）であった。また、ベースラインの平均LDL-C値は、エヴキーザ群259.5±172.40mg/dL、プラセボ群246.5±153.71mg/dLであった。

　主な結果は以下のとおり2）。

・ベースラインから投与24週後のLDL-C値の変化率はエヴキーザ群で－47.1％であり、プラセボ群1.9％に対して優位であった。なお、LDL受容体の活性の程度によらず、LDL-C値の低下が認められた。
・投与24週後にLDL-C値が50％以上低下した患者割合はエヴキーザ群で55.8％であり、プラセボ群4.5％に対する優越性が示された。
・有害事象の発現率は、二重盲検投与期間にエヴキーザ群で29/44例（65.9％）、プラセボ群で17/21例（81.0％）、非盲検投与期間では、全体集団で47/64例（73.4％）であった。いずれの期間においても、有害事象により治験薬の投与中止に至った患者はおらず、死亡例は認められなかった。

　なお、国際共同第III相長期継続試験（R1500-CL-1719試験）、海外第Ib/III相小児試験（R1500-CL-17100試験）は、現在も進行中である。

（ケアネット　原口 奈々）