ワルファリンの出血リスクについて、CYP2C9、VKORC1の遺伝子型を持つ患者において早期出血の傾向がある人を特定できることが示された。米国ハーバード・メディカル・スクールのJessica L Mega氏らが、ENGAGE AF-TIMI 48試験の被験者データを分析し報告した。検討では、ワルファリンと比較して、エドキサバンの早期安全性に関するベネフィットが大きいことも明らかになったという。Lancet誌オンライン版2015年3月10日号掲載の報告より。
ワルファリン感受性について遺伝子型に基づき3分類し評価
研究グループは、遺伝子型により、ワルファリンによる出血リスクが高い患者を特定可能か、またワルファリンと比べてより安全な直接作用経口抗凝固薬を特定可能かを検討した。
ENGAGE AF-TIMI 48は、心房細動患者を対象とした無作為化二重盲検試験で、被験者をワルファリン群、エドキサバン高用量（60mg）群、エドキサバン低用量（30mg）群に無作為に割り付けて、国際標準比（INR）2.0～3.0の達成について検討した試験であった。
事前規定の遺伝子分析に組み込まれたサブグループ患者は、
CYP2C9、
VKORC1の遺伝子型を持つことが示された。そのデータを用いて、ワルファリンへの反応性について、3つの遺伝子型機能区分（標準、感受性が高い、感受性が高度に高い）に分類し分析した。
ワルファリン感受性が高いほど出血リスクが高いことが判明
遺伝子分析に含まれたのは、1万4,348例の患者であった。
このうちワルファリン群の患者4,833例は、ワルファリン感受性について、標準群2,982例（61.7％）、感受性が高い群1,711例（35.4％）、非常に感受性が高い群140例（2.9％）に分類された。
標準群と比較して、他の2群は治療開始90日間において抗凝固作用が過剰であった時間割合が大きかった。標準群は中央値2.2％（IQR：0から20.2％）に対し、感受性が高い群は8.4％（同：0～25.8％）、非常に感受性が高い群は18.3％（同：0～32.6％）であった（傾向のp＜0.0001）。
そしてワルファリン出血リスクは感受性が高いほど増大することが認められた。標準群と比較した感受性が高い群のハザード比は1.31（95％信頼区間[CI]：1.05～1.64、p＝0.0179）、非常に高い群は2.66（同：1.69～4.19、p＜0.0001）であった。遺伝子型は臨床リスクスコアとは異なる独立した情報を与えることが認められた。
一方、治療開始90日間において、ワルファリン群と比較してエドキサバン群で出血リスクが低く、感受性について標準群よりも感受性が高い群および非常に感受性が高い群で、より低下することが両用量群ともに認められた（エドキサバン高用量群の相互作用p＝0.0066、低用量群の相互作用p＝0.0036）。
90日以降は、出血リスクの低下に関するベネフィットはエドキサバン群とワルファリン群で遺伝子型を問わず同程度であった。
