ポリファーマシー（多剤併用）による抗凝固療法への影響を調べるため、英国・ラドバウド大学ナイメーヘン医療センターのJeroen Jaspers Focks氏らは、ARISTOTLE試験の事後解析を行った。同試験は、心房細動患者を対象にアピキサバン vs.ワルファリンを検討したものである。解析の結果、被験者の4分の3が5剤以上のポリファーマシーを受けており、そうした患者では、併存疾患、薬物相互作用および死亡の有意な増大や、血栓塞栓症、出血性合併症の発症率が有意に高率であることが明らかになった。そのうえで、併用薬剤数に関係なく、アピキサバンのほうがワルファリンよりも有効性に優れることが認められ、安全性も大出血に対するベネフィットはアピキサバンのほうが大きかったが、併用薬剤数が多いほどワルファリンとの差は減少することが示されたという。BMJ誌オンライン版2016年6月15日号掲載の報告。
ARISTOTLE試験を事後解析、併用薬剤数で患者を分類しアウトカムとの関連を評価
ポリファーマシーは、併存疾患、フレイル（高齢者の虚弱）、薬物相互作用と関連し、有害な臨床転帰のマーカーであることが示唆されている。研究グループは、「したがって、ポリファーマシー患者では抗凝固療法への反応が異なる可能性がある。心房細動患者において、アピキサバンはワルファリンよりも有効かつ安全であるとされているが、これまで複数の薬物を併用する患者においても同様の結果であるのかについては明らかになっていない」として本検討を行った。
ARISTOTLE試験は2006年に開始、2011年に終了した多施設共同二重盲検ダブルダミー試験で、心房細動患者におけるアピキサバンの脳卒中およびその他血栓塞栓イベントの低減効果について評価が行われた。追跡中央値は1.8年であった。研究グループは同試験の被験者1万8,201例について2015年時点で事後解析を行った。
ARISTOTLE試験で被験者は、アピキサバン5mgを1日2回（9,120例）またはワルファリン（目標INR範囲2.0～3.0、9,081例）に無作為に割り付けられた。事後解析では、ベースラインでの服用薬剤数によって患者を分類（0～5、6～8、≧9剤）した。
主要評価項目は、アピキサバン vs.ワルファリンの臨床転帰および治療効果で、年齢、性別、国で補正を行った。
多剤併用患者でもアピキサバンのほうが有効で安全
ポリファーマシーの中央値は6剤（四分位範囲：5～9）で、5剤以上のポリファーマシー患者は1万3,932例（76.5％）であった。また、0～5剤群（6,943例）、6～8剤群（6,502例）、9剤以上群（4,756例）別にみると、より多くの併用薬が高年齢者（各群平均年齢68、69、71歳）、女性（各群男性割合67.5、63.2、62.9％）、および米国の患者（各群北米患者の割合10.6、20.8、50.1％）で用いられていた（いずれもp＜0.001）。なお、アジアの患者は各群18.3、15.9、12.9％（p＜0.001）。
また、併存疾患数は、併用薬剤が増えるほど増加し、アピキサバンまたはワルファリンとの相互作用を示す患者の割合も有意に増大した。
有効性アウトカムの評価についても併用薬剤増加との有意な関連がみられた。全死因死亡の発生（100患者年当たり）は0～5剤群3.01、6～8剤群3.80、9剤以上群4.70（p＜0.001）であり、脳卒中/全身性塞栓症（SE）は同1.29、1.48、1.57（p＝0.004）であった。安全性アウトカムも重大出血は同1.91、2.46、3.88（p＜0.001）と有意な関連が認められ、ネット有益性アウトカム（脳卒中/SE/重大出血/全死因死亡）は、同5.24、6.59、8.92（p＜0.001）であった。
しかし、アピキサバン vs.ワルファリンの脳卒中/SEの相対的なリスクの低下は、併用薬剤数にかかわらず認められなかった（交互作用p＝0.82）。死亡についても同様であったが（p＝0.81）、重大出血については、併用薬剤数が増えてもアピキサバンのほうがわずかだが有意な抑制が認められた（交互作用p＝0.017）。
ワルファリンおよびアピキサバンの作用を強化する治療（CYP3A4/P-糖蛋白阻害薬）を受けていた患者において、アピキサバン vs.ワルファリンのアウトカムは類似しており、一貫した治療効果が認められた。
これらの結果を踏まえて著者は「ポリファーマシーに関係なく、心房細動患者ではアピキサバンがワルファリンよりも有効であり、少なくとも安全であるようだ」とまとめている。
