LDL-C低下に関与する遺伝子変異、糖尿病リスクと関連／JAMA

　NPC1L1など低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下に関与する遺伝子変異が、2型糖尿病のリスク増加と関連していることが確認された。英国・ケンブリッジ大学のLuca A. Lotta氏らが、脂質低下薬の標的分子であるNPC1L1などの遺伝子変異と、2型糖尿病や冠動脈疾患との関連性を評価するメタ解析を行い報告した。著者は、「所見は、LDL-C低下療法による有害な影響の可能性について洞察を促すものである」と結論している。エゼチミブおよびスタチンの標的分子であるNPC1L1やHMGCR近傍の対立遺伝子はLDL-C低下と関連しており、これら脂質低下薬の有効性の検討で代理指標として用いられている。一方で、臨床試験においてスタチン治療による糖尿病新規発症の頻度増加が示されており、HMGCR近傍の対立遺伝子は2型糖尿病のリスク増加とも関連していることが知られていた。しかし、NPC1L1近傍の対立遺伝子と2型糖尿病との関連は不明であった。JAMA誌2016年10月4日号掲載の報告。

LDL-C低下に関与する5つの遺伝子変異についてメタ解析で検討

　研究グループは、1991～2016年に欧州および米国で実施された3つの遺伝子関連研究、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC-InterAct試験）、UK Biobank試験、DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis（DIAGRAM）からデータを収集し、LDL-C低下に関連する遺伝子変異と、2型糖尿病および冠動脈疾患との関連をメタ解析で調査した。解析には、2型糖尿病患者5万775例とその対照群27万269例、冠動脈疾患患者6万801例とその対照群12万3,504例が組み込まれた。

　主要評価項目は、LDL-C低下と関連するNPC1L1、HMGCR、PCSK9、ABCG5/G8、LDLR近傍の対立遺伝子による2型糖尿病および冠動脈疾患に関するオッズ比（OR）であった。

NPC1L1遺伝子変異は2型糖尿病と関連あり

　LDL-C低下に関連するNPC1L1遺伝子変異は、冠動脈疾患と逆相関を示した（遺伝子学的に予測されるLDL-C 1-mmol/L［38.7mg/dL］低下当たりのOR：0.61、95％信頼区間[CI]：0.42～0.88、p＝0.008）。一方、2型糖尿病とは正の相関を示した（同OR：2.42、1.70～3.43、p＜0.001）。

　全体として、LDL-C低下に関連する遺伝子変異は、冠動脈疾患リスクについては、いずれも同程度の減少がみられた（遺伝的関連の異質性I²＝0％、p＝0.93）。しかしながら、2型糖尿病との関連はばらつきがみられ（I²＝77.2％、p＝0.002）、LDL-C低下の代謝リスクに関連する特異的な対立遺伝子の存在が示唆された。

　PCSK9遺伝子変異の場合、2型糖尿病に関する同ORは1.19であった（95％CI：1.02～1.38、p＝0.03）。

（医学ライター　吉尾 幸恵）