PCSK9遺伝子およびHMGCR（HMG-CoA reductase）遺伝子のバリアントに起因するLDLコレステロール（LDL-C）の低下は、認知症やパーキンソン病の発症リスクを増加させず、LDL-C値の低下によりアルツハイマー型認知症のリスクが低減する可能性があることが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMarianne Benn氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年4月24日号に掲載された。コレステロールは脳のニューロンを取り囲むミエリンの主成分であるため、低LDL-C値はアルツハイマー型認知症やパーキンソン病などの神経疾患のリスクを増大させる可能性が指摘されている。
11万例以上のメンデル無作為化試験
本研究は、LDL-Cの代謝および生合成に関与する遺伝子（それぞれ、
PCSK9遺伝子、
HMGCR遺伝子）の遺伝的変異に起因するLDL-C値の低下が、一般人口におけるアルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、全認知症およびパーキンソン病のリスクを高めるとの仮説を検証するメンデル無作為化試験である（Danish Council for Independent Researchなどの助成による）。
デンマークの一般人口を対象とした類似する2つの前向き試験（Copenhagen General Population Study：9万9,993例、Copenhagen City Heart Study：1万1,201例）の参加者11万1,194例について解析を行った。
全体の年齢中央値は56歳（IQR：46～66）、55％（6万1,310例）が女性であった。LDL-C値別の内訳は、＜1.8mmol/L（≒69.66mg/dL）が3.7％（4,087例）、1.8～2.59mmol/L（≒69.66～100.233mg/dL）が18％（2万0,335例）、2.6～3.99mmol/L（≒100.62～154.413mg/dL）が52％（5万7,847例）、≧4.0mmol/L（≒154.8mg/dL）は26％（2万8,925例）であった。
1mmol/L低下による発症リスクへの影響はない
観察的な解析では、フォローアップ期間中央値8.2年における＜1.8mmol/Lの集団の≧4.0mmol/Lの集団に対するパーキンソン病の多因子で補正したハザード比（HR）は1.70（95％信頼区間[CI]：1.03～2.79、傾向検定：p＝0.01）と有意であったのに対し、アルツハイマー型認知症（0.93、0.62～1.40、p＝0.35）、脳血管性認知症（0.46、0.15～1.48、p＝0.56）、全認知症（1.04、0.79～1.38、p＝0.18）には有意な差を認めなかった。
PCSK9遺伝子と
HMGCR遺伝子のバリアントを統合すると、LDL-C値が9.3％低下した（傾向検定：p＜0.001）。
また、年齢、性別、出生年で補正した遺伝的な因果分析では、LDL-C値が1mmol/L（≒38.7mg/dL）低下した場合のリスク比は、アルツハイマー型認知症が0.57（95％CI：0.27～1.17、p＝0.13）、脳血管性認知症が0.81（0.34～1.89、p＝0.62）、全認知症が0.66（0.34～1.26、p＝0.20）、パーキンソン病は1.02（0.26～4.00、p＝0.97）であり、いずれもLDL-C値低下による発症リスクへの影響はみられなかった。
Egger Mendelian randomisation（MR Egger）解析を用いたInternational Genomics of Alzheimer’s Project（IGAP）の要約データでは、LDL-C値の1mmol/Lの低下による、
PCSK9遺伝子と
HMGCR遺伝子の26のバリアントを統合した場合のアルツハイマー型認知症のリスク比は0.24（95％CI：0.02～2.79、p＝0.26）と有意な差はなかったが、低LDL-C値に関連する380の遺伝的バリアントのMR Egger解析によるリスク比は0.64（0.52～0.79、p＜0.001）であり、低LDL-C値はアルツハイマー型認知症のリスクの抑制において因果効果を持つ可能性が示唆された。
著者は、「進行中のPCSK9阻害薬の無作為化臨床介入試験に加えて、今回のわれわれの研究よりも統計学的検出力を高めたメンデル無作為化試験を行う必要がある」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
