心血管疾患の2次予防において、アスピリンにリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）を併用すると、アスピリン単剤に比べ転帰が改善するが、大出血が増加することが、カナダ・マックマスター大学のJohn W. Eikelboom氏らが行ったCOMPASS試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年8月27日号に掲載された。心血管疾患の長期的な予防治療として、アスピリンに替わるさまざまな抗血栓療法レジメンが検討されてきた。2次予防では、アスピリンはプラセボに比べ主要有害心血管イベントのリスクを19％、心血管死のリスクを9％低下させることがメタ解析で示されている。また、選択的直接第Xa因子阻害薬リバーロキサバンは、静脈血栓塞栓症の予防、治療や、心房細動における脳卒中や全身性塞栓症の予防に用いられている。
33ヵ国2万7,395例を登録、3群をダブルダミーで比較
本研究は、心血管疾患の2次予防におけるリバーロキサバン＋アスピリン、リバーロキサバン単剤、アスピリン単剤の有用性を比較する二重盲検ダブルダミー無作為化試験である（Bayer社の助成による）。
対象は、安定期アテローム動脈硬化性血管疾患（冠動脈疾患、末梢動脈疾患あるいはこれら双方）患者であった。被験者は、リバーロキサバン（2.5mg、1日2回）＋アスピリン（100mg、1日1回）、リバーロキサバン（5mg、1日2回）＋プラセボ（1日1回）、アスピリン（100mg、1日1回）＋プラセボ（1日2回）のいずれかを投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、心血管死・脳卒中・心筋梗塞の複合であった。
2013年3月～2016年5月に、日本を含む33ヵ国602施設に2万7,395例が登録され、リバーロキサバン＋アスピリン群に9,152例、リバーロキサバン群に9,117例、アスピリン群には9,126例が割り付けられた。
ベースラインの全体の平均年齢は68.2歳、女性は22.0％であった。脂質低下薬は89.8％、ACE阻害薬またはARBは71.2％の患者が使用していた。平均収縮期血圧は136mmHg、平均拡張期血圧は78mmHgで、平均総コレステロール値は162mg/dLであり、90.6％が冠動脈疾患、27.3％が末梢動脈疾患の既往歴を有していた。
本試験は、平均フォローアップ期間23ヵ月時にリバーロキサバン＋アスピリン群の優越性が確認されたため中止となった。
アスピリン単独よりも主要評価項目が24％低下、大出血は70％増加
主要評価項目の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が4.1％（379例）、リバーロキサバン群が4.9％（448例）、アスピリン群は5.4％（496例）であった。リバーロキサバン＋アスピリン群は、アスピリン群に比べ発生率が有意に低かった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.66～0.86、p＜0.001）。リバーロキサバン群とアスピリン群には有意差は認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.79～1.03、p＝0.12）。
一方、大出血の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が3.1％（288例）、リバーロキサバン群が2.8％（255例）、アスピリン群は1.9％（170例）であった。リバーロキサバン＋アスピリン群およびリバーロキサバン群は、アスピリン群に比し発生率が有意に高かった（HR：1.70、95％CI：1.40～2.05、p＜0.001、HR：1.51、95％CI：1.25～1.84、p＜0.001）。リバーロキサバン＋アスピリン群とアスピリン群の差は、主に入院を要する出血によるもので、脳出血および致死的出血の発生率には有意な差を認めなかった。
全死因死亡の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が3.4％（313例）、アスピリン群は4.1％（378例）であった（HR：0.82、95％CI：0.71～0.96、p＝0.01、有意差を示すp値の閾値は0.0025）。
net clinical benefit（心血管死、脳卒中、心筋梗塞、致死的出血、重要臓器の症候性出血の複合）の発生率は、リバーロキサバン＋アスピリン群が4.7％（431例）と、アスピリン群の5.9％（534例）よりも有意に良好であった（HR：0.80、95％CI：0.70～0.91、p＜0.001）。
著者は、「早期有効中止となった本試験は、治療効果が過大評価されている可能性があるが、データ安全性監視委員会は中止前に1年以上にわたり併用群でベネフィットの漸進的な増加を観察している」としている。
（医学ライター 菅野 守）
