膵がんの素因遺伝子や、その変異と関連する膵がんのリスクはよく知られていない。米国・メイヨー・クリニックのChunling Hu氏らは、膵がんと関連のある6つの遺伝子変異を同定し、これらの変異は全膵がん患者の5.5％にみられ、そのうち膵がんの家族歴のある例が7.9％、ない例は5.2％であることを示した。研究の成果は、JAMA誌2018年6月19日号に掲載された。遺伝学的に膵がんの素因を有する集団は、遺伝子検査を用いた早期発見により、ベネフィットを得る可能性があるという。
約3,000例を含む症例対照研究
研究グループは、がん素因遺伝子の生殖細胞系列変異と、膵がんのリスクの増加の関連を検証する症例対照研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。
2000年10月12日～2016月3月31日の期間に、膵管腺がんと診断されてメイヨー・クリニックのレジストリに登録され、末梢血リンパ球サンプルからゲノムDNAが抽出された患者3,030例を解析に含めた。公的なゲノム集成データベースからエクソームシーケンスのデータが得られた12万3,136例と、Exome Aggregation Consortiumのデータベースに登録された5万3,105例を対照とした。
遺伝性がんの遺伝子検査用に開発されたマルチプレックスPCRベースのパネルを用いてシーケンシングを行い、21のがん素因遺伝子のコーディング領域における生殖細胞系列変異を同定した。膵がん患者と対照群の遺伝子変異の頻度を比較することで、遺伝子と膵がんの関連を評価した。がん素因遺伝子の病的変異の保有およびがんの既往歴、家族歴の有無別に解析を行った。
CDKN2A変異は膵がんリスクが12倍以上に
膵がん患者3,030例のうち、非ヒスパニック系白人が95.6％、女性が43.2％を占めた。診断時の平均年齢は65.3（SD 10.7）歳で、37.2％が70歳以上であった。がんの家族歴（第1、2度近親者）は、膵がんが11.3％に認められ、乳がんが22.3％、大腸がんが16.9％、卵巣がん以外の婦人科がんが5.3％、卵巣がんが5％にみられた。
21の膵がん素因遺伝子の候補のうち19に関して、生殖細胞系列の病的変異が249例（8.2％、253個）に認められた。最も頻度の高い変異は
ATM（69例、2.28％）であり、次いで
BRCA2（59例、1.95％）、
CHEK2（33例、1.09％）、
BRCA1（18例、0.59％）、
PALB2（12例、0.40％）、
CDKN2A（10例、0.33％）と続いた。
対照群と比較して、膵がんと関連のある遺伝子の変異が6つ同定された。最も関連が強い変異は
CDKN2A（膵がん群：0.30％ vs.対照群：0.02％、オッズ比[OR]：12.33、95％信頼区間[CI]：5.43～25.61、p＜0.001）であり、次いで
TP53（0.20 vs.0.02％、6.70、2.52～14.95、p＜0.001）、
MLH1（0.13 vs.0.02％、6.66、1.94～17.53、p＝0.01）、
BRCA2（1.90 vs.0.30％、6.20、4.62～8.17、p＜0.001）、
ATM（2.30 vs.0.37％、5.71、4.38～7.33、p＜0.001）、
BRCA1（0.60 vs.0.20％、2.58、1.54～4.05、p＝0.002）の順だった。
全体として、膵がん患者3,030例中167例（5.5％）が、これら6つの素因遺伝子のうち1つに病的変異を有していた。膵がんの家族歴のある343例中27例（7.9％）、家族歴のない2,687例中140例（5.2％）に、6つの素因遺伝子のうち1つに病的変異がみられた（p＝0.06）。
6つの膵がん素因遺伝子変異と有意な関連がみられた因子として、進行したStage（p＝0.04）、他の原発がんの既往歴（p＝0.009）、乳がんの家族歴（p＝0.01）、一般的な上皮がんの家族歴（p＝0.04）が挙げられ、変異を有する集団は診断時の年齢が若かった（62.5 vs.65.5歳、p＜0.001）。また、これらの変異の有無と全生存には、統計学的に有意な関連はみられなかった（p＝0.09）。
著者は、「他の集団における再現性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。
（医学ライター 菅野 守）
