開発中の糖尿病治療薬MEDI0382は、過体重・肥満の2型糖尿病患者に、臨床的に意味のある血糖値の低下と体重減少をもたらすことが、英国・MedImmune社のPhilip Ambery氏らの検討で示された。過体重・肥満の2型糖尿病患者の管理では、減量が重要となるが、臨床的に意味のある体重減少を達成した糖尿病治療薬は少ない。MEDI0382は、GLP-1とグルカゴン受容体のデュアルアゴニストであり、2型糖尿病と肥満の治療薬として開発が進められている。Lancet誌オンライン版2018年6月22日号掲載の報告。
ドイツで行われた複数用量漸増と第IIa相の統合試験
本研究は、ドイツの11施設が参加した複数用量漸増（MAD）試験と第IIa相試験を統合した二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（MedImmune社の助成による）。対象は、年齢18～65歳、2型糖尿病がコントロールされ（スクリーニング時のHbA1c：6.5～8.5％）、BMIが27～40の患者であった。
被験者は、MEDI0382またはプラセボを投与する群にランダムに割り付けられた。MAD試験ではコホートA～Cは2対1、コホートDとEは3対1の割合で、第IIa相試験では1対1の割合で割り付けられた。また、MAD試験の5つのコホートでは最大300μgを最長22日間まで、第IIa相試験では最大200μgを最長41日間まで、1日1回皮下注射された。
第IIa相試験の主要エンドポイントは、1）混合食負荷試験（MMTT）後0～4時間血糖値の曲線下面積（AUC
0-4h）と、2）ITT集団における体重の、ベースラインから41日目までの変化とした。安全性の解析は、試験薬の投与を受けた全患者で行った。
2015年12月9日～2017年2月24日の間に、MAD試験に61例（MEDI0382群：42例、プラセボ群：19例）、第IIa相試験には51例（25例、26例）が登録された。第IIa相試験では、MEDI0382群の3例、プラセボ群の1例が、有害事象により治療を中止し、それぞれ22例（88％）、25例（96％）が少なくとも1回の投与を受け、ベースラインと41日目の評価を受けた。
長期投与で疾患修飾療法となる可能性も
ベースラインの人口統計学的因子および背景因子は、MAD試験の各コホートと第IIa試験で、全般によくバランスが取れていた。
第IIa試験におけるMMTT後の血糖値AUC
0-4hは、MEDI0382群がプラセボ群に比べ有意に低下した（最小二乗平均値：－32.78％［90％信頼区間[CI]：－36.98～－28.57］ vs.－10.16％［－14.10～－6.21］、平均差：－22.62％［－28.40～－16.85］、p＜0.0001）。
ITT集団における体重も、MEDI0382群がプラセボ群に比し有意に減少した（最小二乗平均値：－3.84kg［90％CI：－4.55～－3.12］ vs.－1.70kg［－2.40～－1.01］、平均差：－2.14kg［－3.13～－1.31］、p＝0.0008）。
空腹時血糖値も、MEDI0382群がプラセボ群と比較して有意に低下した（最小二乗平均値：－2.8mmol/L［90％CI：－3.2～－2.4］ vs.－1.1mmol/L［－1.4～－0.7］、p＜0.0001）。また、ITT集団におけるHbA1cは、MEDI0382群ではベースラインの7.2％から治療終了時には6.3％に低下したが（最小二乗平均値：－0.9％［90％CI：－1.0～－0.8］、プラセボ群（－0.6％［－0.7～－0.5］）に比べ有意に良好だった（p＝0.0004）。
さらに、肝脂肪もMEDI0382群がプラセボ群よりも有意に低下した（最小二乗平均値：－6.0％［90％CI：－7.7～－4.3］ vs.－3.2％［－4.7～－1.7］、p＝0.0172）。
治療関連有害事象の割合は、MEDI0382群が88％（22/25例）、プラセボ群も88％（23/26例）であった。MEDI0382群で頻度の高い有害事象として、悪心・嘔吐を主とする消化器障害（72 vs.40％）と食欲減退（20 vs.0％）が認められた。
著者は、「MEDI0382は、比較的短期間の投与で2型糖尿病の代謝に有意なベネフィットをもたらした。血糖コントロール、体重、肝脂肪に対する効果は、本薬の長期投与が2型糖尿病の疾患修飾療法となる可能性を示唆する」と指摘している。
（医学ライター 菅野 守）
