トランスサイレチン型心アミロイドーシスは、生命を脅かす希少疾患だが、米国・コロンビア大学アービング医療センターのMathew S. Maurer氏らATTR-ACT試験の研究グループは、トランスサイレチン型心アミロイドーシス治療において、タファミジスが全死因死亡と心血管関連の入院を低減し、6分間歩行テストによる機能やQOLの低下を抑制することを示した。本症は、ミスフォールディングを起こしたトランスサイレチン蛋白から成るアミロイド線維が、心筋に沈着することで引き起こされる。タファミジスは、トランスサイレチンを特異的に安定化させることで、アミロイド形成を抑制する薬剤で、日本ではトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の治療薬として承認されている。NEJM誌2018年9月13日号掲載の報告。
対象は年齢18～90歳のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者
本研究は、タファミジスの有用性の評価を目的とし、13ヵ国48施設が参加した国際的な多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。2013年12月～2015年8月の期間に患者登録が行われた（Pfizerの助成による）。
対象は、年齢18～90歳、生検検体の分析でアミロイド沈着が確定されたトランスサイレチン型心アミロイドーシス（トランスサイレチン遺伝子TTR変異陽性［ATTRm］および野生型トランスサイレチン蛋白［ATTRwt］）の患者であった。
被験者は、タファミジス80mg、同20mg、プラセボを1日1回投与する群に、2対1対2の割合で無作為に割り付けられ、30ヵ月の治療を受けた。
主要エンドポイントとして、Finkelstein-Schoenfeld法を用いて、全死因死亡の評価を行い、引き続き心血管関連入院の頻度を評価した。副次エンドポイントは、ベースラインから30ヵ月時までの6分間歩行テストの変化およびKansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary（KCCQ-OS、点数が高いほど健康状態が良好）のスコアの変化とした。
トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者の30ヵ月死亡が30％低下、心血管関連入院は32％低下
トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者441例が登録され、タファミジス群（80mg、20mg）に264例、プラセボ群には177例が割り付けられた。全体の年齢中央値は75歳で、約9割が男性であり、106例（24％）がATTRmであった。
タファミジス群の173例、プラセボ群の85例のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者が試験を完遂した。所定の治療アドヒアランス率（計画用量の80％以上を達成した患者の割合）は高く、タファミジス群が97.2％、プラセボ群は97.0％だった。
Finkelstein-Schoenfeld法による30ヵ月時の全死因死亡および心血管関連入院は、タファミジス群がプラセボ群に比べ良好であった（p＜0.001）。Cox回帰分析による全死因死亡率は、タファミジス群が29.5％（78/264例）と、プラセボ群の42.9％（76/177例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.51～0.96）。また、心血管関連入院率はそれぞれ0.48件/年、0.70件/年であり、タファミジス群で有意に低かった（相対リスク比：0.68、95％CI：0.56～0.81）。
6分間歩行テストの歩行距離は、両群のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者ともベースラインから30ヵ月時まで経時的に短縮したが、短縮距離はタファミジス群がプラセボ群よりも75.68m（標準誤差：±9.24、p＜0.001）少なく、6ヵ月時には両群間に明確な差が認められた。
KCCQ-OSスコアも、両群のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者とも経時的に低下したが、30ヵ月時の低下分のスコアはタファミジス群がプラセボ群よりも13.65点（標準誤差：±2.13、p＜0.001）少なく、6ヵ月時には両群間に明確な差がみられた。
安全性プロファイルは、両群のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者でほぼ同様であり、タファミジス群の2つの用量の安全性にも意味のある差は認めなかった。治療中に発現した有害事象は軽度～中等度であり、有害事象の結果としての恒久的治療中止の頻度はタファミジス群のほうが低かった。
著者は、「タファミジスは、NYHA心機能分類クラスIIIを除くすべてのサブグループで心血管関連入院率を低下させたが、クラスIIIの患者の入院率の高さには、病態の重症度がより高い時期における生存期間の延長が寄与したと推測され、この致死的で進行性の疾患では、早期の診断と治療が重要であると強く示唆される」としている。
（医学ライター 菅野 守）
