特発性肺線維症（IPF）の治療において、ニンテダニブにシルデナフィルを併用しても、ニンテダニブ単剤に比べて健康関連QOLは改善されないことが、カナダ・マックマスター大学のMartin Kolb氏らが行ったINSTAGE試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月15日号に掲載された。チロシンキナーゼ阻害薬ニンテダニブは、IPFの治療薬として承認されている。また、既報の試験のサブグループ解析により、ホスホジエステラーゼ5阻害薬シルデナフィルは、IPF患者の酸素化能、ガス交換機能（一酸化炭素の肺拡散能［DLCO］で評価）、症状、QOLに便益をもたらし、重度に障害されたDLCOを改善する可能性が示唆されている。
SGRQの変化を無作為化試験で評価
本研究は、13ヵ国が参加した二重盲検無作為化試験である（Boehringer Ingelheimの助成による）。対象は、年齢40歳以上、2011年版の国際ガイドラインでIPFと診断され、DLCOが予測値の35％以下の患者であった。
被験者は、ニンテダニブ（150mg、1日2回）＋シルデナフィル（20mg、1日3回）またはニンテダニブ（150mg、1日2回）＋プラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、24週の治療が行われた。
主要エンドポイントは、ベースラインから12週時までの、St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）の総スコア（50項目、0～100点、点数が高いほど健康関連QOLが不良）の変化とした。副次エンドポイントには呼吸困難（University of California, San Diego, Shortness of Breath Questionnaire［UCSD-SOBQ］、24項目、0～120点、点数が高いほど息切れが重度）および安全性などが含まれた。
2016年7月～2017年9月の期間に273例が登録された。このうち、137例が1回以上のニンテダニブ＋シルデナフィルの投与を受け、136例が1回以上のニンテダニブ＋プラセボの投与を受けた。
12、24週時のSGRQ、UCSD-SOBQ、EQ-5D VASに差はない
ベースラインの平均年齢は、ニンテダニブ＋シルデナフィル群が70.3±8.6歳、ニンテダニブ群は70.0±7.9歳であり、男性がそれぞれ80.3％、77.9％を占めた。平均DLCOは、25.8±6.8％、25.6±7.0％、SGRQの平均総スコアは56.7±18.5点、54.0±17.9点だった。
SGRQ総スコアのベースラインから12週時までの変化は、ニンテダニブ＋シルデナフィル群が－1.28点、ニンテダニブ群は－0.77点であり、両群間に有意差は認めなかった（群間差：－0.52点、95％信頼区間[CI]：－3.33～2.30、p＝0.72）。また、24週時までの変化は、それぞれ0.23点、2.42点と、有意な差はなかった（－2.19点、－5.40～1.02）。
UCSD-SOBQの変化は、12週時（ニンテダニブ＋シルデナフィル群：1.46点vs.ニンテダニブ群：4.40点、群間差：－2.94点、95％CI：－7.27～1.39）および24週時（4.44 vs.6.85点、－2.41点、－7.39～2.58）のいずれにも、意味のある差はみられなかった。また、全般的な健康状態の指標であるEQ-5Dの視覚アナログスケール（0～100点、点数が高いほど健康状態が良好）にも、12週時（1.31 vs.－2.22点、3.54点、－0.02～7.09）、24週時（－1.48 vs.－2.98点、1.50点、－2.86～5.86）ともに有意な差はなかった。
酸素飽和度およびDLCOの12、24週時の変化にも両群間に差はなかった。また、急性増悪（7.3 vs.7.4％）、全死因死亡（10.2 vs.11.0％）の割合もほぼ同等であった。
安全性に関しては、既報の試験と比べて、新たな兆候は認めなかった。最も頻度の高い有害事象は下痢であり、ニンテダニブ＋シルデナフィル群の57.7％、ニンテダニブ群の48.5％にみられた。重篤な有害事象の頻度は、それぞれ27.0％、32.4％であった。
著者は、「努力肺活量（FVC）の予測値の5％以上の低下または死亡の複合エンドポイントの発生率は、ニンテダニブ＋シルデナフィル群のほうが有意に低かったが、この知見が偶然によるものか、真の治療効果かは不明である」としている。
（医学ライター 菅野 守）
