最大4クラスの予防薬が奏効せず、治療困難な片頭痛患者において、fremanezumabはプラセボに比べ片頭痛の発現を抑制し、忍容性も良好であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのMichel D. Ferrari氏らが行ったFOCUS試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月16日号に掲載された。カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）またはその受容体を標的とする抗体は、片頭痛発作の予防において有効性が確認されている。fremanezumabは、CGRPの2つのアイソフォームに選択的かつ強力に結合する完全ヒト化モノクローナル抗体である。
2種の投与法とプラセボを比較する無作為化試験
本研究は、14ヵ国（ベルギー、チェコ、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、オランダ、ポーランド、スペイン、スウェーデン、スイス、英国、米国）の104施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第IIIb相試験であり、2017年11月10日～2018年7月6日に患者登録が行われた（Teva Pharmaceuticalsの助成による）。
対象は、年齢18～70歳、50歳またはそれ以前に片頭痛の診断を受け、12ヵ月以上の片頭痛の既往歴があり、試験登録時に反復性または慢性の片頭痛がみられ、過去10年間に2～4種のクラスの片頭痛予防薬（β遮断薬、抗けいれん薬、三環系抗うつ薬、Ca拮抗薬など）の投与を受けたが、治療に失敗した患者であった。
被験者は、fremanezumabを3ヵ月に1回皮下投与する群（1ヵ月目：675mg投与、2および3ヵ月目：プラセボ投与）、同薬を毎月1回皮下投与する群（1ヵ月目：反復性は225mg、慢性は675mg投与、2および3ヵ月目：反復性、慢性とも225mg投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。
有効性の主要アウトカムは、12週の治療期間における、1ヵ月間に片頭痛が発現した平均日数のベースラインからの変化とした。
中等度以上の頭痛や急性期治療薬の使用も少ない
838例が登録され、3ヵ月投与群に276例、毎月投与群に283例、プラセボ群には279例が割り付けられた。全体の平均年齢は46.2歳（SD 11.0）、700例（84％）が女性、786例（94％）が白人であった。
片頭痛の診断からの平均経過期間は24.2年（SD 13.4）であり、慢性片頭痛（509例［61％］）が反復性片頭痛（329例［39％］）よりも多かった。無効であった片頭痛予防薬のクラスは、β遮断薬、抗けいれん薬、三環系抗うつ薬の割合が高かった。
12週の治療期間における、1ヵ月間に片頭痛が発現した平均日数のベースラインからの変化は、プラセボ群（最小二乗平均[LSM]：－0.6［SE 0.3］）と比較して、3ヵ月投与群（LSM：－3.7［0.3］、プラセボ群とのLSMの差：－3.1、95％信頼区間[CI]：－3.8～－2.4、p＜0.0001）および毎月投与群（LSM：－4.1［0.34］、プラセボ群とのLSMの差：－3.5、95％CI：－4.2～－2.8、p＜0.0001）が、いずれも有意に低下した。
12週における、1ヵ月間に中等度以上の頭痛が発現した平均日数のベースラインからの変化についても、プラセボ群に比べ3ヵ月投与群（プラセボ群とのLSMの差：－3.2、95％CI：－3.9～－2.5、p＜0.0001）および毎月投与群（プラセボ群とのLSMの差：－3.6、95％CI：－4.3～－2.9、p＜0.0001）が、いずれも有意に低下した。
また、fremanezumabの両投与群はプラセボ群との比較において、あらゆる急性期治療薬の1ヵ月間の平均使用日数がベースラインから有意に短縮し（3ヵ月群：プラセボ群とのLSMの差：－3.1、95％CI：－3.8～－2.4、p＜0.0001、毎月群：－3.4、－4.0～－2.7、p＜0.0001）、同様に片頭痛に特異的な急性期治療薬（トリプタン、エルゴット化合物）についても有意な短縮が認められた（3ヵ月群、毎月群とも、p＜0.0001）。
1件以上の有害事象（3ヵ月群55％、毎月群45％、プラセボ群48％）、1件以上の重篤な有害事象（＜1％、1％、1％）、投与中止の原因となった有害事象（＜1％、1％、1％）の頻度は、3群でほぼ同等であった。頻度の高い有害事象は、注射部位紅斑（7％、6％、5％）、注射部位硬結（4％、5％、4％）、注射部位疼痛（4％、3％、3％）、鼻咽頭炎（5％、2％、4％）などであった。
著者は、「プラセボと比較した治療効果は、患者の重症度が高かったにもかかわらず、あるいはおそらくその結果として、これまでに行われたfremanezumabや他の片頭痛予防薬の研究に比べて高かった」としている。
（医学ライター 菅野 守）
