未治療Ph陽性ALLへのダサチニブ＋ブリナツモマブ、第II相試験結果／NEJM

　フィラデルフィア染色体（Ph）陽性急性リンパ性白血病（ALL）成人患者の1次治療において、分子標的・免疫療法戦略に基づくダサチニブ＋ブリナツモマブによる、化学療法薬を用いない寛解導入・地固め療法は、分子遺伝学的奏効の達成割合および生存率が良好で、Grade3以上の毒性は少ないことが、イタリア・Sapienza University of RomeのRobin Foa氏らGIMEMA共同研究グループが実施した「GIMEMA LAL2116 D-ALBA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年10月22日号に掲載された。Ph陽性ALL患者の予後は、ABL特異的チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の登場によって著明に改善し、全身化学療法併用の有無を問わず、ほとんどの患者で血液学的完全奏効が得られている。ダサチニブは複数のチロシンキナーゼを標的とするTKIであり、ブリナツモマブはB細胞のCD19とT細胞のCD3に二重特異性を有する遺伝子組み換えモノクローナル抗体である。

ダサチニブ＋ブリナツモマブの分子遺伝学的奏効を評価

　研究グループは、新たにPh陽性ALLと診断された成人（年齢の上限はない）を対象に、ダサチニブ＋ブリナツモマブの第II相単群試験を行った（Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancroなどの助成による）。

　被験者は、寛解導入療法としてダサチニブ（140mg、1日1回）の85日間の投与を受けた後、地固め療法としてブリナツモマブ（28μg/日）の投与を2サイクル受けた（最大5サイクルまで許容された）。ブリナツモマブの各サイクルの投与前にデキサメタゾン（20mg）が投与された。ダサチニブは、ブリナツモマブ投与中および投与後も継続投与された（T315I変異陽性例を除く）。

　主要評価項目は、治療後の骨髄における持続的な分子遺伝学的奏効（分子遺伝学的完全奏効、微小残存病変の定量化が不能な奏効）とした。

ダサチニブ＋ブリナツモマブの分子遺伝学的奏効率は60％

　2017年5月～2019年1月の期間に、63例（年齢中央値54歳［範囲24～82］、女性34例［54％］）が登録された。このうち98％（62/63例）で完全寛解が得られた。

　ダサチニブによる寛解導入療法の終了時（85日）に、患者の29％（17/59例）で分子遺伝学的奏効が達成された。この割合は、ブリナツモマブの2サイクル投与後に60％（33/55例）まで上昇し、投与サイクル数が増えるに従ってさらに上昇した（3サイクル：70％［28/40例］、4サイクル：81％［29/36例］、5サイクル：72％［21/29例］）。

　追跡期間中央値18ヵ月の時点で、全生存率は95％、無病生存率は88％であった。無病生存率は、IKZF1欠失に加え他の遺伝子異常（CDKN2AまたはCDKN2Bと、PAX5、あるいはこれら両方の異常［IKZF1plus］）を有する患者で低かった。ダサチニブによる寛解導入療法中に微小残存病変が増加した6例でABL1の変異が検出され、これらの変異はすべてブリナツモマブにより消失した。再発は6件発生した。

　全体で、28例に60件の有害事象が発現した。Grade3以上の有害事象は21件であり、サイトメガロウイルス再活性化/感染症（6例）、好中球減少（4例）、持続性発熱（2例）、胸水（1例）、肺高血圧症（1例）、神経学的障害（1例）が含まれた。24例が同種造血幹細胞移植を受け、1例（4％）が移植関連で死亡した。

　著者は、「患者アウトカムは年齢を問わずきわめて良好で、移植関連死が少なかった。予想に反して、サイトメガロウイルス再活性化の頻度が高かったが、この現象はダサチニブ投与例の以前の研究で報告されている」としている。

（医学ライター　菅野 守）