高または中リスクの初回再発B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）の小児・青年・若年成人の再寛解導入療法後の治療において、ブリナツモマブ投与後の造血幹細胞移植（HSCT）と、化学療法施行後のHSCTでは、無病生存割合に関して統計学的に有意な差はないことが、米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のPatrick A. Brown氏らChildren's Oncology Group（COG）が行った「AALL1331試験」で示された。試験の早期中止による検出力不足の可能性があるため、結果の解釈には限界があるという。研究の詳細は、JAMA誌2021年3月2日号で報告された。小児・青年・若年成人B-ALLの初回再発に対する標準的な化学療法は、とくに早期再発（高リスク）または再導入化学療法後の残存病変の晩期再発（中リスク）の患者において、重度の毒性、その後の再発、および死亡の発生率が高いとされる。ブリナツモマブは、CD3/CD19を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）抗体で、再発・難治性B-ALLに有効であり、良好な毒性プロファイルを有すると報告されている。
4ヵ国155施設の無作為化第III相試験
研究グループは、高/中リスクの初回再発B-ALLの小児・青年・若年成人の地固め療法において、強化化学療法をブリナツモマブで代替することで生存率が改善するかの検証を目的に、無作為化第III相試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］/国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。
2014年12月～2019年9月の期間に、米国、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドの155施設で患者登録が行われ、フォローアップは2020年9月30日まで実施された。
対象は、年齢1～30歳の初回再発B-ALL患者であり、ダウン症候群、フィラデルフィア染色体陽性ALL、HSCTやブリナツモマブ治療の施行歴のある患者は除外された。
全例が、4週間の再導入化学療法を受けた後、ブリナツモマブ（15μg/m
2/日、28日）を1週の休薬期間を置いて2サイクル投与する群または多剤併用化学療法を2サイクル（1サイクルは4週）施行する群に無作為に割り付けられた。引き続き、HSCTが施行された。
主要エンドポイントは無病生存割合、副次エンドポイントは全生存割合とした。統計学的有意差の閾値は、片側検定のp値が＜0.025と設定された。
2年全生存やMRD陰性化、HSCT施行の割合は良好
最終解析には208例（年齢中央値9歳、女性97例［47％］）が含まれ、このうち105例がブリナツモマブ群、103例は化学療法群であった。118例（57％）が試験薬の投与を完遂した。中間解析時に、予測されていた131件のイベントのうち実際に発生したのは80件（61％）で、有効性または無益性の中止規則を満たさなかったが、安全性・データ監視委員会の勧告により無作為化が中止された。
フォローアップ期間中央値2.9年の時点で、2年無病生存割合はブリナツモマブ群が54.4％、化学療法群は39.0％と、両群間に有意な差は認められなかった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.47～1.03、片側検定のp＝0.03）。
2年全生存割合は、ブリナツモマブ群が71.3％と、化学療法群の58.4％に比べ有意に良好であった（死亡のHR：0.62、95％CI：0.39～0.98、片側検定のp＝0.02）。
探索的エンドポイントである微小残存病変（MRD）の陰性例の割合は、無作為化の時点で両群間に差はなかった（ブリナツモマブ群26例［25％］vs.化学療法群31例［30％］、群間差：－5％、95％CI：－17～7、p＝0.39）。これに対し、1サイクル施行後（79例［75％］vs.33例［32％］、43％、31～55、p＜0.001）および2サイクル施行後（69例［66％］vs.33例［32％］、34％、21～46、p＜0.001）のMRD陰性例の割合はいずれも、ブリナツモマブ群で有意に良好であった。
HSCTは、ブリナツモマブ群は74例（70％）で実施され、化学療法群の44例（43％）に比し施行割合が高かった（群間差：27％、95％CI：15～41、p＜0.001）。
とくに注目すべき重篤な有害事象として、ブリナツモマブ群では感染症が15％、発熱性好中球減少が5％、敗血症が2％に、化学療法群では感染症が65％、発熱性好中球減少が58％、敗血症が27％、口腔粘膜炎が28％にみられた。
著者は、「この試験の解釈については、早期中止による主要エンドポイントの検出力不足の可能性があるため限界がある」とまとめ、「安全性・データ監視委員会の中止勧告の理由は、『両群間の臨床的均衡（clinical equipoise）の喪失』であった」としている。
（医学ライター 菅野 守）
