未治療の進行腎細胞がん患者の治療において、ニボルマブとカボザンチニブの併用はスニチニブと比較して、無増悪生存（PFS）期間、全生存（OS）期間、客観的奏効率がいずれも有意に優れ、健康関連QOLも良好であることが、米国・ハーバード大学医学大学院のToni K. Choueiri氏らが実施した「CheckMate 9ER試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年3月4日号で報告された。腎細胞がんはVHL遺伝子の欠損を特徴とする腫瘍で、免疫療法薬や血管新生阻害薬、シグナル伝達遮断薬を組み合わせたレジメンの臨床的有益性が確認されており、個々の構成要素を洗練することで、さらに転帰が改善する可能性があると考えられている。カボザンチニブ（低分子チロシンキナーゼ阻害薬）とニボルマブ（プログラム細胞死1［PD-1］の免疫チェックポイント阻害薬）は、いずれも第III相試験において単剤で腎細胞がんのOS期間を改善したと報告されており、カボザンチニブは免疫チェックポイント阻害薬の免疫応答を増強する可能性が示唆されている。
18ヵ国125施設の非盲検無作為化第III相試験
本研究は、日本を含む18ヵ国125施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2017年9月～2019年5月の期間に患者登録が行われた（Bristol Myers Squibbなどの助成による）。
対象は、未治療の淡明細胞型進行腎細胞がんを有する成人で、Karnofskyの全身状態スコア（0～100点、点数が低いほど機能障害が大きい）が70点以上の患者であった。
被験者は、ニボルマブ（240mg、2週ごと、静脈内投与）とカボザンチニブ（40mg、1日1回、経口投与）を併用投与する群、またはスニチニブ（50mg、1日1回、経口投与）を、6週を1サイクルとして4週投与後2週休薬する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。投与は、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続された。
主要エンドポイントはPFS期間とした。副次エンドポイントは、OS期間、客観的奏効、安全性であった。PFS期間と客観的奏効は、盲検下に独立中央判定委員会が評価した。探索的エンドポイントとして、健康関連QOLの評価も行った。
病勢進行/死亡リスクがほぼ半減、死亡リスク40％低下、PFS期間と奏効率は約2倍に
651例が無作為化の対象となり、ニボルマブ＋カボザンチニブ群に323例（年齢中央値62歳［範囲：29～90］、男性77.1％）、スニチニブ群には328例（61歳［28～86］、70.7％）が割り付けられた。腫瘍のPD-L1発現は、1％以上が25.5％、1％未満は74.5％であった。
OS期間のフォローアップ期間中央値18.1ヵ月（範囲：10.6～30.6）の時点で、PFS期間中央値はニボルマブ＋カボザンチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.5～24.9）と、スニチニブ群の8.3ヵ月（7.0～9.7）に比べ有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.51、0.41～0.64、p＜0.001）。また、1年PFS率は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が57.6％（95％CI：51.7～63.1）、スニチニブ群は36.9％（31.1～42.8）であった。
1年OS率は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が85.7％（95％CI：81.3～89.1）、スニチニブ群は75.6％（70.5～80.0）であり、併用群で有意に低下した（死亡のHR：0.60、98.89％CI：0.40～0.89、p＝0.001）。両群ともOS期間中央値には未到達であった。
客観的奏効率は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が55.7％、スニチニブ群は27.1％と有意差が認められ（p＜0.001）、このうち完全奏効（CR）はそれぞれ8.0％および4.6％で達成された。また、奏効までの期間中央値は、それぞれ2.8ヵ月および4.2ヵ月、奏効期間中央値は20.2ヵ月および11.5ヵ月だった。
ニボルマブ＋カボザンチニブのPFSおよびOSの利益は、サブグループ全体で一貫してみられた。
原因を問わない有害事象は、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が99.7％、スニチニブ群は99.1％で発現し、Grade3以上の有害事象はそれぞれ75.3％および70.6％に認められた。有害事象により、ニボルマブ＋カボザンチニブ群の19.7％が少なくとも1剤を中止し（ニボルマブのみ中止：6.6％、カボザンチニブのみ中止：7.5％）、両薬剤を中止したのは5.6％であった。スニチニブ群では16.9％が投与を中止した。
健康関連QOLは、ニボルマブ＋カボザンチニブ群が経時的に維持されていたのに対し、スニチニブ群はベースラインから一貫して悪化していた。
著者は、「ニボルマブ＋カボザンチニブでは、病勢進行または死亡のリスクが49％低減し、PFS期間中央値が2倍に延長し、死亡のリスクが40％低下し、客観的奏効率は2倍に増加した」とまとめ、「これらの結果は、カボザンチニブが免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する可能性を示唆した以前のデータと一致する」としている。
（医学ライター 菅野 守）
