中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）の治療において、経口選択的ヤヌスキナーゼ1（JAK1）阻害薬ウパダシチニブはプラセボと比較して、導入療法および維持療法として高い有効性と優れた安全性を有し、有望な治療選択肢となる可能性があることが、イタリア・University Vita-Salute San RaffaeleのSilvio Danese氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年6月4日号で報告された。
3つの無作為化試験の第III相試験
本研究は、2つの導入療法試験（U-ACHIEVE substudy 2［UC1］、U-ACCOMPLISH［UC2］）と、1つの維持療法試験（U-ACHIEVE substudy 3［UC3］）から成る二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、UC1に39ヵ国199施設が、UC2に40ヵ国204施設が参加し、これらの試験で臨床的改善（Adapted Mayoスコアに基づく）が達成された患者を対象とするUC3には35ヵ国195施設が参加した（AbbVieの助成を受けた）。
導入療法試験では、年齢16～75歳で、少なくとも90日間が経過した中等症～重症の活動期UC患者（Adapted Mayoスコア：5～9、内視鏡サブスコア：2～3）が、ウパダシチニブ（45mg、1日1回）またはプラセボの経口投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。維持療法試験では、導入療法試験で8週後に臨床的改善が達成された患者が、ウパダシチニブ15mg、同30mg、プラセボの経口投与を受ける群に、1対1対1の割合で再び無作為に割り付けられ、52週の投与が行われた。
主要エンドポイントは、導入療法試験は8週後、維持療法試験は52週後の臨床的寛解（Adapted Mayoスコア≦2、Mayo排便回数サブスコア［SFS］≦1でベースラインより多くない、直腸出血スコア［RBS］＝0、内視鏡サブスコア≦1で粘膜の脆弱性を伴わない）とされた。
臨床的寛解：UCIは26％、UC2は33％、UC3は42％/52％
UC1では、2018年10月～2020年9月の期間に、ウパダシチニブ45mg群に319例、プラセボ群に155例が、UC2では、2018年12月～2021年1月の期間に、それぞれ345例および177例が割り付けられた。UC3では、導入療法で8週後に臨床的改善が得られた451例（第IIb相試験から21例、UC1から278例、UC2から152例）が登録され、ウパダシチニブ15mg群に148例、同30mg群に154例、プラセボ群には149例が割り付けられた。
導入療法試験で臨床的寛解が達成された患者の割合は、ウパダシチニブ45mg群（UC1：26％［83/319例］、UC2：33％［114/341例］）がプラセボ群（UC1：5％［7/154例］、UC2：4％［7/174例］）に比べ、統計学的に有意に高かった（補正後群間差：UC1：21.6％、95％信頼区間[CI]：15.8～27.4、p＜0.0001、UC2：29.0％、23.2～34.7、p＜0.0001）。
また、維持療法試験で臨床的寛解が達成された患者の割合は、ウパダシチニブ群（15mg群：42％［63/148例］、30mg群：52％［80/154例］）がプラセボ群（12％［18/149例］）に比し、統計学的に有意に優れた（補正後群間差：プラセボ群と15mg群の比較： 30.7％、95％CI：21.7～39.8、p＜0.0001、プラセボ群と30mg群の比較：39.0％、29.7～48.2、p＜0.0001）。
UC1で報告の頻度が高かった有害事象は、鼻咽頭炎（ウパダシチニブ45mg群5％ vs.プラセボ群4％）、クレアチンホスホキナーゼ値上昇（4％ vs.2％）、ざ瘡（5％ vs.1％）であった。UC2では、ざ瘡（7％ vs.2％）の報告が多かった。また、2つの導入療法試験のいずれにおいても、重篤な有害事象（UC1：3％ vs.6％、UC2：3％ vs.5％）および投与中止の原因となった有害事象（UC1：2％ vs.9％、UC2：2％ vs.5％）の発現率は、ウパダシチニブ45mg群よりもプラセボ群で高かった。
UC3では、潰瘍性大腸炎の悪化（ウパダシチニブ15mg群13％ vs.同30mg群7％ vs.プラセボ群 30％）、鼻咽頭炎（12％ vs.14％ vs.10％）、クレアチンホスホキナーゼ値上昇（6％ vs.8％ vs.2％）、関節痛（6％ vs.3％ vs.10％）、上気道感染症（5％ vs.6％ vs.4％）の報告が多かった。また、重篤な有害事象（7％ vs.6％ vs.13％）と投与中止の原因となった有害事象（4％ vs.6％ vs.11％）の発現率は、いずれも2つの用量のウパダシチニブ群がプラセボ群に比べ低かった。
がん、中央判定による主要有害心血管イベント、静脈血栓塞栓症の報告はまれで、治療関連死はみられなかった。
著者は、「ウパダシチニブは経口投与の低分子化合物であるため、服薬順守の向上や免疫原性がないことなど、生物学的治療にさまざまな利益を付加する可能性がある」としている。
（医学ライター 菅野 守）
