メトトレキサート（MTX）による維持療法を受けている関節リウマチ（RA）患者において、インターロイキン-6（IL-6）を直接の標的とするヒト化モノクローナル抗体であるolokizumabを併用すると、12週の時点における米国リウマチ学会基準の20％の改善（ACR20）の達成に関して、プラセボと比較して優越性を示し、ヒト型抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体アダリムマブに対し非劣性であることが、オーストリア・ウィーン医科大学のJosef S. Smolen氏らが実施した「CREDO2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年8月25日号に掲載された。
世界209施設の無作為化プラセボ対照・実薬対照第III相試験
CREDO2試験は、RA治療におけるMTXへのolokizumab追加の有効性と安全性の評価を目的とする24週間の二重盲検無作為化プラセボ対照・実薬対照第III相試験であり、2016年5月～2019年11月の期間に、米国、欧州、英国、アジア（韓国、台湾）、中南米の209施設で参加者の登録が行われた（ロシアR-Pharmの助成による）。
対象は、年齢18歳以上、活動性のRAで、ACR-EULAR分類基準（2010年改訂版）を満たし、12週間以上にわたりMTX（15～25mg/週、この用量で許容されない有害事象がみられる場合は≧10mg/週［韓国は≧7.5mg/週］）の効果が不十分で、66関節中腫脹関節が6ヵ所以上、68関節中圧痛関節が6ヵ所以上、C反応性蛋白＞6mg/Lの患者であった。
被験者は、24週にわたり、olokizumab（64mg）を2週ごと、同4週ごと、アダリムマブ（40mg）を2週ごと、プラセボを2週ごとに投与する群に、2対2対2対1の割合で無作為に割り付けられた。全例でMTXの投与が継続された。
主要エンドポイントは、12週の時点におけるACR20（圧痛・腫脹関節数が20％以上減少、他の5つの項目のうち少なくとも3項目で20％以上の改善）の達成とされた。ACR20の達成について、olokizumab群のプラセボ群に対する優越性の評価とともに、olokizumab群のアダリムマブ群に対する非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは、群間差の97.5％信頼区間[CI]下限値が－12ポイントとされた）。
3割以上で感染症が発現
1,648例（intention-to-treat集団）が登録され、olokizumab 2週ごと投与群に464例、同4週ごと投与群に479例、アダリムマブ群に462例、プラセボ群に243例が割り付けられた。これら4つの群の平均年齢の幅は53.3～54.7歳で、女性の割合の幅は75.9～78.9％であった。1,479例（89.7％）が24週の投与を完遂した。
プラセボ群における12週時のACR20の達成割合は44.4％であった。これに対し、olokizumabの2週群のACR20達成割合は70.3％（プラセボ群との差：25.9ポイント、97.5％CI：17.1～34.1）、同4週群は71.4％（27.0ポイント、18.3～35.2）、アダリムマブ群は66.9％（22.5ポイント、95％CI：14.8～29.8）であり、2つの用量のolokizumab群はいずれも、プラセボ群に比べ有意に優れた（いずれもp＜0.001）。
また、12週時のACR20の達成割合に関して、2つの用量のolokizumab群はいずれも、アダリムマブ群との差の97.5％CI下限値が－12ポイントを上回っておらず（olokizumabの2週群：3.4ポイント［97.5％CI：－3.5～10.2］、同4週群：4.5ポイント［－2.2～11.2］）、2つのolokizumab群のアダリムマブ群に対する非劣性が示された。
一方、試験薬の1回目の投与以降に、初めて発現または重症度が悪化した有害事象が少なくとも1件認められた患者の割合は全体で68.0％であった（olokizumab 2週群 70.0％、同4週群70.9％、アダリムマブ群65.4％、プラセボ群 63.4％）。最も頻度の高い有害事象は、感染症（鼻咽頭炎、上気道感染症、尿路感染症など）だった（30.2％、34.0％、32.0％、34.6％）。また、試験薬の投与中止の原因となった有害事象は、それぞれ4.5％、6.3％、5.6％、3.7％で、重篤な有害事象は、4.8％、4.2％、5.6％、4.9％で認められた。
olokizumabに対する抗体は、2週群が3.8％、4週群は5.1％で検出された。
著者は、「RA患者におけるolokizumabの有効性と安全性を明らかにするには、より大規模で長期の試験が求められる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
