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BRCA/ATM遺伝子変異陽性の転移を有する前立腺がん、rucaparibが有効/NEJM

第2世代アンドロゲン受容体経路遮断薬(ARPI)による治療後に増悪した、BRCAまたはATM遺伝子変異陽性の転移性前立腺がんの治療において、ポリ(アデノシン二リン酸[ADP]リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害薬rucaparibは、医師が選択した対照薬と比較して、画像所見に基づく無増悪生存期間が有意に長く、BRCA変異陽性例で最大の効果が認められたが、ATM変異陽性例では両群で同程度であったことが、フランス・パリサクレー大学のKarim Fizazi氏らが実施した「TRITON3試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年2月23日号で報告された。
12ヵ国143施設の無作為化第III相試験
TRITON3は、12ヵ国143施設で実施された非盲検無作為化対照比較第III相試験であり、2017年2月~2022年2月の期間に参加者のプレスクリーニングまたはスクリーニングが行われた(Clovis Oncologyの助成を受けた)。対象は、BRCA1、BRCA2、ATM遺伝子のいずれかに変異が認められ、第2世代ARPI(酢酸アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミドなど)による治療後に増悪した転移のある去勢抵抗性前立腺がんの患者であった。
被験者は、rucaparib(600mg、1日2回、経口)または医師が選択した対照薬(ドセタキセルまたは第2世代ARPI[酢酸アビラテロンまたはエンザルタミド])の投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。
主要評価項目は、画像所見に基づく無増悪生存期間中央値であり、独立判定による評価が行われた。
ATM変異陽性例では有効性が限定的
405例(intention-to-treat集団)が登録され、270例(年齢中央値70歳[範囲:45~90]、BRCA変異陽性 201例、ATM変異陽性 69例)がrucaparib群、135例(71歳[47~92]、101例、34例)は対照群に割り付けられた。対照群では、75例(56%)がドセタキセル、28例(21%)が酢酸アビラテロン、32例(24%)はエンザルタミドの投与を受けた。62ヵ月の時点で、画像所見に基づく無増悪生存期間中央値は、BRCA変異陽性のサブグループ(rucaparib群11.2ヵ月vs.対照群6.4ヵ月、ハザード比[HR]:0.50、95%信頼区間[CI]:0.36~0.69)およびintention-to-treat集団(10.2ヵ月vs.6.4ヵ月、HR:0.61、95%CI:0.47~0.80)の双方で、rucaparib群が対照群よりも長かった(いずれもp<0.001)。
一方、ATM変異陽性のサブグループの探索的解析では、画像所見に基づく無増悪生存期間中央値はrucaparib群が8.1ヵ月、対照群は6.8ヵ月であった(HR:0.95、95%CI:0.59~1.52)。
客観的奏効率は、BRCA変異陽性のサブグループではrucaparib群が45%、対照群は17%で、intention-to-treat集団ではそれぞれ35%、16%であり、ATM変異陽性のサブグループでは0%、14%だった。
最も頻度の高かった有害事象は、rucaparib群では倦怠感(61%)、悪心(50%)、貧血/ヘモグロビン低下(47%)であり、対照群では倦怠感(63%)、下痢(28%)、ニューロパチー(28%)であった。最も頻度の高かったGrade3以上の有害事象は、rucaparib群では貧血/ヘモグロビン低下(24%)、好中球減少症/好中球数減少(7%)、倦怠感(7%)であり、対照群では倦怠感(9%)、好中球減少症/好中球数減少(8%)だった。
投与中止の原因となった有害事象は、rucaparib群が15%、対照群は22%で発現した。有害事象による死亡は、それぞれ5例(2%)、3例(2%)で認められたが、試験薬に関連したものはなかった。
著者は、「本試験では、BRCA1変異を有する患者数がBRCA2変異を有する患者数よりも少なかったため、BRCA1変異陽性例での治療効果は確定的ではなかった。また、第2世代ARPIの反復使用はわずかな活性しか示さなかった。これらの知見は、先行研究の結果と一致していた」としている。
(医学ライター 菅野 守)
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転移性去勢抵抗性前立腺がんでPARP阻害薬rucaparibは有効(解説:宮嶋哲氏)
コメンテーター : 宮嶋 哲( みやじま あきら ) 氏
東海大学医学部外科学系腎泌尿器科学 主任教授