遺伝性血管性浮腫の治療において、NTLA-2002の単回投与は、血漿中の総カリクレイン濃度を強固に、用量依存性で恒久的に減少させ、重度の有害事象は観察されないことが、ニュージーランド・Auckland City HospitalのHilary J. Longhurst氏らによる検討で示された。遺伝性血管性浮腫はまれな遺伝性疾患で、予測不能な重度の浮腫発作を引き起こす。NTLA-2002は、CRISPR-Cas9に基づく生体内遺伝子編集治療で、カリクレインB1をコードする遺伝子（KLKB1）を標的とする。研究の成果は、NEJM誌2024年2月1日号で報告された。
3ヵ国3施設の第I相用量漸増試験
本研究は、遺伝性血管性浮腫の治療におけるNTLA-2002の有用性を評価する第I/II相試験の第I相用量漸増試験であり、2021年12月～2022年8月に、ニュージーランド、オランダ、英国の3施設で患者を登録した（Intellia Therapeuticsの助成を受けた）。
年齢18歳以上、1型または2型の遺伝性血管性浮腫と診断され、スクリーニング前の90日間に少なくとも3回の発作を認めた患者10例（年齢中央値51歳［範囲：26～73］、男性6例、1型6例、2型4例）を登録し、NTLA-2002 25mgを単回投与する群に3例、同50mg投与群に4例、同75mg投与群に3例を割り付けた。
主要エンドポイントは、NTLA-2002治療の安全性と副作用のプロファイルであった。
用量制限毒性、臨床的に重要な臨床検査所見はみられず
全体で最も頻度の高い有害事象として、注入に伴う反応を7例（70％、NTLA-2002 25mg群2例、同50mg群2例、同75mg群3例）、倦怠感を6例（60％、1例、3例、2例）で認めた。注入に伴う反応の症状の多くはGrade1で、投与日中に消退し、続発症はみられなかった。
また、NTLA-2002投与後に、用量制限毒性、重篤な有害事象、Grade3以上の有害事象、臨床的に重要な臨床検査所見の発現はなかった。
ベースラインと直近の評価では、この間に血漿中の総カリクレイン濃度の用量依存性の低下を認め、平均変化率は、NTLA-2002 25mg群が－67％、同50mg群が－84％、75mg群は－95％であった。
1ヵ月当たりの発作数がベースラインから95％減少
ベースラインから1～16週までの、1ヵ月当たりの遺伝性血管性浮腫発作数の平均変化率は、NTLA-2002 25mg群が－91％、同50mg群が－97％、同75mg群は－80％であった。また、全例におけるベースラインから直近の評価までの、1ヵ月当たりの発作数の平均変化率は－95％だった。
著者は、「これらの結果は、遺伝性血管性浮腫に対する新たな治療法として、NTLA-2002によるCRISPR-Cas9ベースの生体内遺伝子編集治療の検討を継続することを支持するものである」としている。
（医学ライター 菅野 守）
