局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の1次治療において、エンホルツマブ ベドチン（nectin-4に対する抗体薬物複合体）とペムブロリズマブ（PD-1阻害薬）の併用は化学療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が有意に延長し、臨床的に意義のある有益性を示し、安全性プロファイルは既報と一致することが、英国・Queen Mary University of LondonのThomas Powles氏らが実施した「EV-302試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年3月7日号に掲載された。
25ヵ国の無作為化第III相試験
EV-302試験は、未治療の局所進行または転移性尿路上皮がんにおけるエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ併用療法の有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、日本を含む25ヵ国185施設で参加者を募集した（Astellas Pharma USなどの助成を受けた）。
前治療歴のない成人患者を、3週を1サイクルとして、エンホルツマブ ベドチン（1.25mg/kg体重、1および8日目に静脈内投与）＋ペムブロリズマブ（200mg、1日目に静脈内投与）を投与する群、または3週を1サイクルとして、ゲムシタビン＋シスプラチン（シスプラチンが不適応の場合はゲムシタビン＋カルボプラチン）を投与する群に、無作為に割り付けた。
主要評価項目はPFSとOSであり、独立中央判定委員会が盲検下に評価した。
886例（年齢中央値69歳［範囲：22～91］、男性76.7％）を登録し、442例をエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群、444例を化学療法群に割り付けた。生存の追跡期間中央値は17.2ヵ月だった。
シスプラチン不適応例、適応例の双方で高い有益性
PFS中央値は、化学療法群が6.3ヵ月であったのに対し、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群は12.5ヵ月と有意に優れた（病勢進行と死亡のハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.38～0.54、p＜0.001）。
また、OS中央値は、化学療法群の16.1ヵ月と比較して、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群は31.5ヵ月であり有意に良好だった（死亡のHR：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.001）。
シスプラチン不適応例および適応例のいずれとの比較においても、PFS中央値およびOS中央値は、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群で優れた。
全奏効率もエンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群で良好で（67.7％ vs.44.4％、p＜0.001）、また完全奏効率も同群で高かった（29.1％ vs.12.5％）。一方、疼痛進行までの期間（患者報告アウトカム）には差を認めなかった（14.2ヵ月 vs.10.0ヵ月、p＝0.48）。
投与サイクル数は多いが、Grade3以上の有害事象は少ない
投与サイクル数中央値は、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群が12回（範囲：1～46）、化学療法群は6回（1～6）であったが、この間に発現したGrade3以上の治療関連有害事象は前者のほうが少なかった（55.9％ vs.69.5％）。エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群で頻度の高かったGrade3以上の治療関連有害事象は、斑状丘疹状皮疹（7.7％）、高血糖（5.0％）、好中球数減少（4.8％）だった。
著者は、「エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群の有益性は、肝転移の有無、シスプラチンの適格性、PD-L1の発現状態などの事前に規定されたサブグループのすべてで認めた」とまとめるとともに、「疼痛進行までの期間の延長などの所見が、患者に及ぼす影響を明らかにするためには、より詳細な患者報告アウトカムの解析が求められる」としている。
（医学ライター 菅野 守）
