グルタミン酸系経路の障害が、双極性うつ病の病態生理に重要な役割を果たしている可能性を示すエビデンスが新たに出てきている。英国・オックスフォード大学のTayla L McCloud氏らは、双極性障害のうつへのグルタミン酸受容体モジュレータの使用に着目し、その有用性についてレビューを行った。ケタミン、メマンチン、cytidineについて、それぞれプラセボを対照としたランダム化比較試験（RCT）についてレビューしたところ、ケタミン単回静脈内投与が、24時間後の反応率においてプラセボと比べ有意に良好な反応率を示したことを報告した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2015年9月29日号の掲載報告。
レビューは、（1）双極性障害患者の急性うつ症状軽減における、ケタミンおよびその他のグルタミン酸受容体モジュレータの影響を評価する、（2）急性うつ症状を認める双極性障害患者におけるケタミンおよびその他のグルタミン酸受容体モジュレータの忍容性をレビューすることを目的とした。Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group's Specialised Register （CCDANCTR、2015年1月9日時点）を介して、Cochrane Library（すべての年）、MEDLINE（1950年～現在）、EMBASE（1974年～現在）、PsycINFO（1967年～現在）のデータベースからRCTを検索した。また、関連文献およびシステマティックレビューの引用文献リストも照合。日付、言語、公表形式に関する制限は設けなかった。検索では、成人双極性障害を対象にケタミン、メマンチン、その他のグルタミン酸受容体モジュレータと、他の精神病薬あるいは生理食塩水のプラセボを比較したRCTを対象とした。2人以上のレビュワーがそれぞれレビュー対象試験を選択し、試験の質を評価したうえでデータを抽出した。本レビューの主要アウトカムは、反応率と有害事象、副次アウトカムは寛解率、うつの重症度スコアの変化、自殺傾向、認知能、QOL、脱落率とした。さらなる情報を得るため、著者に問い合わせを行った。
主な結果は以下のとおり。
・5件の試験 （被験者329例）がレビューの対象となった。
・すべての試験がプラセボを対照とした2アーム試験で、グルタミン酸受容体モジュレータ（ケタミン：2試験、メマンチン：2試験、cytidine：1試験）を気分安定薬に併用して用いていた。治療期間は単回静脈内投与（ケタミンを用いたすべての試験）、メマンチンおよびcytidineの反復投与（それぞれ8～12週、12週）であった。
・3試験は米国で実施され、台湾が1件、実施場所を特定できないものが1件あった。被験者の大半 （70.5％） は台湾からの参加であった。
・全例がDSM-IVあるいはDSM-IV-TRにより最初に双極性障害と診断され、現在はうつ期にあった。
・うつの重症度は、1件の試験を除き、すべて中等度以上であった。
・レビューの対象としたグルタミン酸受容体モジュレータの中で、ケタミンだけがプラセボと比べ主要アウトカムである反応率（注射後24時間）において良好な結果を示した（オッズ比[OR]：11.61、95％信頼区間[CI]：1.25～107.74、p＝0.03、I2＝0％、2試験、33例）。この結果は、低いエビデンスの質に基づくものであった。
・統計学的有意差は3日目で消滅したが、平均推定値ではケタミンの優位性が示された（OR：8.24、95％CI：0.84～80.61、2試験、33例、エビデンスの質は非常に低い）。
・1週目において、ケタミンとプラセボ間で反応率における差異は認められなかった （同：4.00、0.33～48.66、p＝0.28、1試験、18例、エビデンスの質は非常に低い）。
・メマンチンとプラセボの反応率において、治療1週後（同：1.08、0.06～19.05、p＝0.96、1試験、29例）、2週後（同：4.88、0.78～30.29、p＝0.09、1試験、29例）、4週後（同：5.33、1.02～27.76、p＝0.05、1試験、29例）、3ヵ月後（同：1.66、0.69～4.03、p＝0.26、I2＝36％、2試験、261例）に有意差は認められなかった。これらの結果は、非常に低いエビデンスの質に基づくものであった。
・3ヵ月時点での反応率においてcytidineとプラセボ間で有意差は認められなかった（同：1.13、0.30～4.24、p＝0.86、1試験、35例、エビデンスの質は非常に低い）。
・副次アウトカムである寛解に関しては、ケタミンとプラセボ間、メマンチンとプラセボ間のいずれにおいても有意差は認められなかった。
・副次アウトカムであるうつ重症度スコアのベースラインからの変化に関して、24時間時点でケタミンはプラセボに比べ高い有効性を示した（MD：－11.81、95％CI：－20.01～－3.61、p＝0.005、2試験、32例）が、その効果は治療1～2週後には確認されなかった。また、メマンチンとプラセボ間で、本アウトカムに関する差異はみられなかった。
・プラセボとケタミン、メマンチン、cytidineの間に有害事象に関する有意差は認められなかった。
・ケタミンとプラセボ、メマンチンとプラセボあるいはcytidineとプラセボの間で、脱落例数に差はなかった。ケタミンあるいはcytidineの有害事象による脱落例について活用可能なデータはないが、メマンチンとプラセボ間に差はなかった。
・本レビューで得られた結論は、解析可能なデータが少なく、非常に限定的なものとなる。
・双極性障害におけるグルタミン酸受容体モジュレータに関するエビデンスは、単極性うつ病に関するものより少ない。
・全体としては、ケタミンの単回静脈内投与（気分安定薬への追加薬として）において、24時間後の反応率という点でプラセボより良好という限定的なエビデンスが得られた。双極性うつの寛解という点では、ケタミンによる優れた効果は示されなかった。
・ケタミンは迅速で短期的な抗うつ作用を有する可能性があるが、単回静脈内投与の効果は限られたものであると思われた。
・ケタミンには精神異常発現様作用があるため、試験の盲検化に支障をきたす可能性があった。実薬を比較薬とした試験をレビューに含めなかったため、このことが本レビューにおける特別な論点となった。またそのため、不適正な盲検化過程によりもたらされるバイアスを排除することができていない。
・ケタミンの有害事象を結論付けるエビデンスは見出せなかった。
・より強力な結論を得るためには、ケタミンについて、反復投与など、抗うつ反応を維持するさまざまな方法を検討する、より詳細なRCT（適切な盲検化を伴う）が必要である。
・他の2つのグルタミン酸受容体モジュレータ（メマンチンとcytidine）に関しては、有意義な結論を導く十分なエビデンスはなかった。
・本レビューはエビデンスの完全性という面だけでなく、使用可能なエビデンスの質が非常に低かったという点で、限定的なものとなった。
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