HR+/HER2-の転移を有する乳がん患者を対象に、CDK4/6阻害薬アベマシクリブが免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブの効果を増強するメカニズムを調べた医師主導治験の結果、血清サイトカイン解析でTNF関連因子やIL-11の増加、末梢血単核細胞解析で制御性T細胞の低下、肝組織でCD8+リンパ球の浸潤が認められ、CDK4/6阻害薬が免疫チェックポイント阻害薬の免疫活性化と相乗的に働くことを、昭和大学の鶴谷 純司氏や吉村 清氏らの研究グループが明らかにした。Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年9月13日号掲載の報告。
HR+の乳がんでは免疫チェックポイント阻害薬の有効性は乏しいと考えられているが、動物実験ではCDK4/6阻害薬が抗PD-1/PD-L1抗体の効果を相乗的に増加させたことが報告されている。そこで研究グループは、CDK4/6阻害薬で免疫チェックポイント阻害薬の作用を増強することができれば、これまで効果が乏しいとされてきた患者でも有用になり得ると考え、非無作為化多施設共同第II相NEWFLAME試験を行った。
HR+/HER2-の転移乳がん患者17例を対象に、1次治療または2次治療として、ニボルマブ240mg（2週間ごと）＋アベマシクリブ150mg（1日2回）＋フルベストラントまたはレトロゾールを投与し、有効性と安全性を評価した。主要評価項目は奏効率（ORR）で、副次的評価項目は安全性、無増悪生存期間、全生存期間であった。
主な結果は以下のとおり。
・安全性の懸念による試験早期終了までの2019年6月～2020年7月に17例が登録された（フルベストラント群12例［1例除外］、レトロゾール群5例）。
・ORRはフルベストラント群で54.5％（6/11例）、レトロゾール群で40.0％（2/5例）であった。
・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、フルベストラント群で11例（92％）、レトロゾール群で5例（100％）に発現した。最も一般的なGrade3以上のTRAEは好中球減少症（7例［58.3％］、3例［60.0％］）で、次いでALT値上昇（5例［41.6％］、2例［40.0％］）であった。レトロゾール群では間質性肺疾患による治療関連死が1例発生した。肝臓に関連したGrade3以上の有害事象は7例（58.3％）、3例（60.0％）に発現した。
・血清サイトカイン解析でリンパ球を活性化するTNF関連因子やIL-11の増加、末梢血単核細胞解析で免疫を制御する制御性T細胞の低下、さらに肝障害を起こした肝組織でCD8+リンパ球の浸潤が認められ、CDK4/6阻害薬が免疫チェックポイント阻害薬の免疫活性化と相乗的に働くことが確認された。
これらの結果より、研究グループは「ニボルマブとアベマシクリブの併用療法は有効であったが、重篤で長引く免疫関連の有害事象が認められた」としたうえで、プレスリリースで「免疫チェックポイント阻害薬の効果を上げる併用薬は重要。免疫活性化のメカニズム解明により、新たな治療法の開発や副作用の低減が期待される」とコメントした。
（ケアネット 森 幸子）
